رویکرد ناهنجاری های مادرزادی

معرفي:

ناهنجاري هاي مادرزادي وسيع در حدود 4-3 درصد تولدهاي زنده رخ مي دهد اما با اين حال شيوع ناهنجاريهاي مادرزادي مختصر بيشتر است . آنومالي هاي مينور نسبتا شايع است . نقايص مادرزادي مي تواند در زمان لقاح و يا پس از آن بروز پيدا كند.

پيشينه تاريخي :

در زمانهاي باستان ،اعتقاد داشتند نقايص تولد ناشي از تاثير نيروهاي فوق بشري است.آنها به ظهور شيطان اعتقاد داشته و برخي آنرا نشانه هشدار خدا براي وقوع بدبختي مي دانستند . اگرچه درك ناهنجاريهاي مادرزادي از فرهنگي به فرهنگ ديگر متفاوت مي باشد ولي اكثرا بر اين اعتقادند كه نيروهاي منفي در اين امر دخيل هستند. برخي شديدا بر اين باور بودند كه ، نقايص تولد حاصل آميختگي غيرطبيعي با حيوانات و يا جادوگري بوده است . اين عقايد، استنتاجي از زمان باستان تاكنون بوده است ، كه در بسياري از فرهنگها برخرافات همچنان اصرار مي شده است . آغاز بسياري از مطالعات جامع در باره ناهنجاريهاي مادرزادي از نيمه دوم قرن بيستم شروع شد . اين رويداد همزمان با بررسي اثرات تراتو‍ژني عفونت سرخچه و تاليدوميد در دوران بارداري ، ارائه گرديد.

ديس مورفولوژي:

عبارت ديس مورفولوژي در سال 1960 در مطالعه و بررسي افراد مبتلا به ناهنجاريهاي ساختاري در فرم بدن ، مورد استفاده قرار گرفت . اين عبارت در واقع به بيان تفاوتهاي بارز در خصوصيات و ويژگيهاي رشد طبيعي در مقايسه با خصوصيات رشد غير طبيعي مي پردازد . فردي كه خصوصيات ظاهري غيرطبيعي دارد يك فرد ،ديس مورفيك شناخته مي شود. .متخصصان ناهنجار شناسي( ديسمورفولوژيست ) تعليم يافته اند كه به بيان ويژگيهاي ناهنجاري پرداخته و بر پايه اين ناهنجاريها به توصيف يك فرضيه هاي تشخيصي در اين امر بپردازند.

واژه شناسي:

عبارات خاصي براي توصيف اختلالات مادرزادي توصيف مي شود. اين عبارات نشان دهنده چگونگي بروز علل آنومالي هستند.

ناهنجاري ها:

ناهنجاري ها، عبارتست از نقص در اندام و يا قسمتي از يك عضو كه در نتيجه رشد غير طبيعي بروز پيدا مي كند. در اين حالت ، ممكن است كه ساختار و يا ارگان خاصي تشكيل نشود و يا بطور نسبي تشكيل شود و يا اگر ساختار شكل بگيرد ، فرم طبيعي نخواهد داشت .

اين ناهنجاري ها اغلب در نتيجه بروز نقص در طي فرآيند رشد جنيني صورت مي پذيرد .از اينرو در بيشتر موارد قبل از هفته هشتم لقاح رخ مي دهد . با اين حال ، بروز ناهنجاريها مي تواند در ساختار بدني نيز بروز پيدا كند كه پس از اين زمان ( هشت هفته اول لقاح ) رخ دهد كه از اين گونه ناهنجاريها مي توان به ، ناهنجاريهاي سيستم عصبي مركزي، اندام تناسلي داخلي و خارجي و دندانها ، اشاره نمود.

ناهنجاري ها مي توانند تحت تاثير فاكتورهاي ژنتيكي و يا محيطي بروز نمايند. براي مثال ايجاد يك موتاسيون در HOXD13كه يك ژن homeobox بوده و منجر به syndactly(تركيب يك يا چند انگشت چسبيده يا شش انگشتي)مي گردد. مثال ديگر از اين دست مي توان به ، رتينوئيك اسيد اشاره نمود كه علت آنومالي هاي microtia(كوچكي غيرطبيعي لاله ي گوش) و نقايص سيستم عصبي مركزي شامل polymycrogyria (آنومالي تكاملي مغز كه با وجود شكنجها و پيچ و خم هاي زياد مشخص مي شود.) و hydrocephalus (هيدروسفالي) مي باشد.

ماژور( ناهنجاريهاي وسيع ):

آنومالي به دو دسته ماژور ( وسيع )و مينور ( خفيف ) تقسيم مي شوند . ناهنجاري ماژور به آن ددسته از ناهنجاريها گفته مي وشد كه ، نياز به جراحي ترميمي و مداخلات درماني دارند مانند : نقاص لوله عصبي ميلومننگوسل يا شكاف كام و لب كه در ناهنجاري هاي ماژور شايع است.

ميزان شيوع ناهنجاري هاي ماژور بستگي به جامعه ايي كه در آن ميزان شيوع مورد بررسي قرار گرفته و روش مورد استفاده در اين بررسي دارد . تغيير در مكانيسم تقسيم مولكولي منجر به ناهنجاري ماژور مي گردد . اين نقص بوجود آمده مي تواند با بسيار از فرآيندهاي طبيعي تداخل نمايد از جمله مي توان به apoptosis(مرگ سلولي)، مهاجرت غير طبيعي ستيغ سلول عصبي ، تبادلات و پيام هاي داخل سلولي يا شكل گيري كروماتيد ، اشاره نمود.

ژن homeobox: synpolydactyly-microphethalmia-holoprosenceplaly

فاكتورهاي جهش : نقايص قلبي كونترانكال(كوتاه شدن غيرطبيعي يك اندام در اثر انقباض عضلات يا بافت پيوندي :contruncal) كه در سندرم دي جورج قابل مشاهده است و ديسپلازي كاپتومليك.

رسپتورهاي فاكتورهاي رشد فيبروبلاست :كرانيوسينوستوزيس مانند سندرم Pfeiffer،سندرم crouzon،سندرم آپرت.

نقص آنزيمي :كمبود بيوسنتز كلسترول در سندرم smith-lemi-opitz

مينور ( ناهنجاريهاي خفيف ):

در ناهنجاري هاي مينور اكثر آرايش و نوع چينش اهميت دارد . در اغلب موارد نياز به جراحي هاي ترميمي و مداخلات درماني ، نمي باشد . كه اين تغييرات نشان دهنده يك سري تغييرات نرمال و طبيعي در كل جمعيت مي باشد . از نمونه هاي از ناهنجاريهاي مينور مي توان به ، گوش چسبيده، clinodactyly(انحراف يك يا چند انگشت) و چين خوردگي عرضي كف دست اشاره نمود.

آنومالي هاي مينور شايع مي باشد ، اگر چه تخمين زده مي شود كه شيوع آن در جوامعي كه اين بررسي صورت مي پذيرد متغير باشد . تقريبا 50 درصد از آنوماليهاي مينور در منطقه سر و گردن رخ مي دهد.

نوزاداني كه 2 يا 3 آنومالي مينور را داشته باشند در ريسك بيشتري براي داشتن آنومالي هاي وسيع ( ماژور ) و يا بروز سندرم ها هستند . در دو گزارش مشاهده گرديده است كه در 26تا 19.6 درصد نوزاداني داراي سه آنومالي مينور بوده اند آنومالي ماژور وجود داشته است .

بدشكلي ها:

بدشكلي ها پيامد در نتيجه موقعيت غيرطبيعي بدن در اثر مكانيسم نيروهاي القا شده خارج رحمی به داخل رحمي است كه ساختار طبيعي را تغيير مي دهد .از نيروهاي القا شده خارج رحمی به داخل رحمي مي توان به كاهش مايع آمنيوتيك ،تومورهاي رحم،اختلالات رحم(مانند ميوم يا ديواره رحم)منجر به فشار جنين مي شود . از شايع ترين بدشكلي ها مي توان به پاخنجري ، ديسپلازي مادرزادي لگن، و Plagiocephaly مي باشد. اين موارد اغلب با فيزيوتراپي ،گچ گيري، و استفاده از آتل به طور صحيح مدريت مي شود.

پارگي(جدا شدن غيرطبيعي) :

پارگي يا جدا شدگي غير طبيعي به نقصي ارگان يا قسمتي از بدن گفته مي شود كه ، در نتيجه آسيب يا تداخل در رشد طبيعي ايجاد مي شود. پارگي مي تواند در اثر عوامل عروقي ،عفونتها يا مكانيسمهاي مانند فشار، كشيدگي، هموراژ يا ترومبوز ايجاد شود. در بسياري از موارد بروز ، بصورت تك گير اتفاق مي افتد و موارد ارثي كمتر اتفاق مي افتد ، بنابراين خطر بروز خيلي پايين دارد.

سندرم نوارآمنيوتيك(ABS):

سندرم نوار آمينيوتيك ، به گروهي از ناهنجاريهاي ساختاري گفته مي شود كه در بيشتر موارد درگيريهايي را در اعضا بوجود مي آورد. اما مي تواند ناحيه سر و صورت و تنه شكمي را نيز درگير نمايد. سندرم نوار آمينيوتيك يكي از شايعترين نمونه هاي پارگي داخل رحمي ميباشد . ميزان شيوع آن از 1 در 1200 تا 1 از 15000 تولد زنده است.

مكانيسم تشكيل نوار آمنيوتيك ناشناخته است . به نظر مي رسد نقايص خارجي در نتيجه پيچش آمنيون در اطراف وفشار در اعضا بدن رخ مي دهد . تفسير ي را كه مي توان براي آنوماليهاي داخلي بيان نمود ، اختلال موضعي در سازمان يافتگي جنين در نتيجه اختلال در ميزان بيان ژن هاي سازمان دهنده باشد . زمان پارگي آمنيوتيك متغير بوده ومحدوده از 28 روز بعد از لقاح تا 18 هفتگي حاملگي مي باشد . ناهنجاريهاي خاص مي توانند بسته با زمان پارگي ايجاد گردند .

اگر پارگي آمنيوتيك در زمان تشكيل جنين رخ دهد ، امكان ناهنجاريهاي شديد مانند نقايص limb-body-well و ADAM پيچيده ايجاد مي كند .(نقص آمنيويك،چسبندگي، جهش)

پيچيدگي شديد نوار آمينيوتيك به نواحي انتهاهاي بدن منجر به تشكيل حلقه هاي فشارنده ،hyrodactyly،قطع عضوي از بدن و pseudasyndactyl مي گردد . نوار آمنيوتيك با سونوگرافي در اوايل هفته 12 حامگي تشخيص داده مي شود.

خصوصيات تيپيك اين رخداد ، شامل آمپوتاسيون و و ناهنجاري و بدشكلي بدن است كه در نتيجه گير افتادن اعضا بدن در اين نوار مي باشد . نوارهاي شناور در برخي مواقع در آمنيون ديده مي شود . شاخص بارز در معاينه فيزيكي نوزاد با سندرم نوار آمنيوتيك ، يك حلقه محدود كننده دفرميته كه در اطراف اعضا قرار دارد و محتوي بافت نرم است .

از آنومالي هاي ديگر مي توان به احتمال اختلال در جمجمه مانند شكاف در جمجمه ،exencephaly، نقص ستون فقرات و ديواره شكم اشاره نمود كه البته اين موارد بسيار نادر است .

قطع عضو برخي مواقع بدون تنگي حلقه ايحاد مي شود. تشخيص هاي ديگر بايد در اين موارد بررسي شود . مانند سندرم Adams-oliver كه يك شرايط نادر بوده كه اين سندرم اتوزوم غالب بوده و به نسل بعد انتقال مي يابد.

ديس پلازي(ناهنجاري در طي رشد):

ديس پلازي به آنوماليهايي گفته مي وشد كه ، در نتيجه سازمان دهي غيرطبيعي سلولها در بافت ها رخ مي دهد . براي مثال رشد غيرطبيعي استخوان منجر به ناهنجاري هاي اسكلتي مانند آكوندورپلازي است كه اين اختلال به علت جهش در فاكتور رشد فيبروبلاست 3 منجر به ناهنجاري شكل گيري در داخل غضروف مي شود.

الگوهاي نواقص :

ناهنجاي هاي متعدد اغلب در الگو هاي قابل تشخيص رده بندي مي شوند:

سندرم:

سندرم الگويي از آنومالي ها كه با يكديگر و همزمان با هم رخ داده و از لحاظ پاتولوژيكي به هم مرتبط مي باشند . سندرم هايي كه علل شناخته شده ايي دارند شامل : سندرم ترنر يا مونوزومي كروموزومx مي باشد . بيماراني كه به اين سندرم دچار هستند ، قد كوتاهي داشته و در آنها پره گردني ، قفسه سينه كبوتري شكل ، عدم رشد ، صفات ثانويه جنسي و نازايي ديده مي شود.

سندرم پروتئوس ، سندرمي با علائم ناشناخته مي باشد ، كه علائم مشخصه عمومي آن ، افزايش رشد اساسي(macrodactyly,hemihyperplasia ) ليپوماتوس و تومور بافتهاي نرم مي باشد.

برخي سندرم ها مانند سندرم مارفان يا آكوندورپلازي ارثي اند . ساير سندرم مادرزادي ممكن است ژنتيكي نبوده و ريسك عود بسيار اندكي داشته باشند . مانند cornelia-de lange (همچنين سندرم Brachman-de lange ناميده مي شود.)كه با علائم تاخير رشد شديد ،ميكروسفالي ،آنومالي اندام تحتاني ،علائم بارز ديسمورفيك و ناتواني ذهني شديد(تاخير ذهني) همراه مي باشد. اين سندرم به علت جهش در ژن nippled-B-like (NIPBL) تقريبا 50% موارد ابتلا به اين علت مي باشد . اين سندرم يك اختلال تك گير است زيرا بيماران با اين سندرم قادر به توليد مثل نيستند ، اين اختلال بطور غلط به نظر مي رسد كه غير ژنتيكي باشد . ساير اختلالاتي كه بطور تك گير بروزمي يابد به نظر مي رسد نشان دهنده بروز يك موتاسيون يا جهش ژني جديد رخ داده باشد.

تواتر:

تواتر الگويي از آنومالي كه تنها نقص شناخته شده در رشد است كه منجر به آبشار بعدي ناهنجاري مي باشد.

تواتر Potter مثالي از اين الگوهاست . اين اختلال علت اليگوهيدورآمنيوس ثانويه مي باشد كه با فقدان كليه يا آنومالي هاي كليوي ،كه باكاهش توليد ادرار همراه است . كاهش حجم مايع آمنيوتيك باعث محدوديت حركت جنين گرديده كه منجر به بروز آنومالي مي گردد . نوزادان مبتلا صورت صاف ، تورفتگي بيني ، چين خوردگي گوش غيرطبيعي ، پوست چين خورده، حالت غيرطبيعي پاي جنين مانند بدشكلي هاي پا مانند پا چماغي دارند . هايپوپلازي تنفسي اغلب مرتبط با بدشكلي خارجي است.

مثال ديگر تواتر prune-belly است كه بيمار دچار نقص شديد شكمي بوده كه در نتبجه فقدان ماهيچه هاي شكمي ماژور مي باشد . اين اختلال در نوزاد پسر رخ مي دهد زمانيكه ناهنجاريهاي رحمي يا انسداد منجر به تورم مثانه گرديده كه اين امر در زمان بسته شدن ديواره شكمي تداخل ايجاد مي نمايد.

اختلال در زمینه نمو

اين حيطه از ناهنجاريها در نتيجه اختلال قسمتي از رويان است که می تواند به سلولهای اطراف گسترش پیدا کند . اين ناحيه به منطقه تكاملي نيز مشهور است .

Holoprosenceply يك مثال كلاسيك از نقص تكاملي ناحيه مي باشد. تظاهرات باليني اين نقص متغير است ، كه محدوده ايي بين، بروز خيلي شديد كه با فقدان تمامي مغز قدامي همراه بوده تا محدوده خفيف كه در آن ثنايا مركزي بصورت تك وجود دارد . اگر چه اتيولوژي هاي بسياري براي Holoprosenceplyوجود دارد اما نقص اوليه فقدان توليد طبيعي با مزودرم پروكودال در مغز قدامي است كه منجر به شكافتگي غيرطبيعي مغز قدامي جنين مي شود . ساختار جمجمه اي –صورتي نيز تحت تاثير اين امر قرار مي گيرد زيرا مغز قدامي جنين بر فرآيند مزودرمي در وسط صورت تاثير مي گذارد.

اكستروفي مثانه و اكستروفي كلوآك نشان دهنده نقص ديگري از منطقه تكاملي مي باشند . كه اين شرايط ارگانهايي مانند رحم ، ژنيتال ، دستگاه گوار ش را درگير نموده و ناهنجاري هاي استخواني را به همراه دارد .

همبستگي:

همبستگي نشانگر دو يا چند ناهنجاري است كه از لحاظ پاتولوژيكي به هم مرتبط نيستند و ميزان بروز آنها بطور همزمان بيشتر از آن ميزاني نيست كه بتوان وقوع همزمان آنها را تصادفي دانست . به طور معمول ،اتيولوژي اين همبستگي و ارتباط تعريف نشده است.

اين امكان وجود داردكه برخي نقص ناحيه تكاملي را مسئول اين امر بدانند . مثال اين الگو VATER يا همبستگي VACTERL مي باشد . كه هر دو اين واژه ها معادلاتي هستند كه براي همبستگي آنومالي ها بكار مي رود. همبستگي VACTER شامل آنومالي ستون مهره ها ،آترزي آنال، نقايص قلبي ، فبستول TEناي و مري ، نقص كليوي و نقص اندام تحتاني مي باشد.

زيرا در اين همبستگي ، آنوماليها تمايل به بروز مكرر با يكديگر دارند ، چنانچه يافته اي از ناهنجاري ها يافت شد بايد به كلينيك آنومالي ها براي انجام اقدامات فوري ارجاع داده شود.

براي مثال ، نوزاد متولد شده با آنوس بسته بايد از لحاظ ستون مهره ها و آنومالي هاي كليوي كه با يكديگر در همبستگي VACTER دارند ، مورد بررسي قرار گيرد.

اتيولوژي :

علت آنومالي هاي مادرزادي ژنتيكي يا غيرژنتيكي مي باشند. ناهنجاري هاي ژنتيكي شامل اختلال كروموزومي (مانند سندرم داون) ،اختلال تك ژني (مونوژنيك) شامل اتوزوم مغلوب مانند سيستيك فيبروزيس، اتوزوم غالب مانند سندرم مارفان و يا وابسته به X مانند هموفيلي و اختلال مولتي فاكتوريال كه نتيجه تداخل چندين ژن و فاكتورهاي محيطي شامل شكاف كام و لب ، نقص قلبي مادرزادي و نقص لوله عصبي است.

اتيولوژي غيرژنتيكي شامل فاكتورهاي محيطي مانند فنيل كتونوري مادرزادي (PKU) يا ديابت ، تراتوژن ها مانند الكل و آكوتان ،عفونت ها مانند سيتومگالوويروس و سرخچه و دوقلويي مي باشد.

فرواواني:

ميزان و محدوده اتيولوژيهاي مختلف بر اساس گزارشي كه از ميزان بقا ناهنجاريهاي مادرزادي صورت گرفت ، تعيين گرديد كه اين اطلاعات از 6927 نوزاد با سن حاملگي 20≤ هفته انجام شده است . تناسب آنومالي ها:

ناشناخته 43.1%

مولتي فاكتوريال 22.8%

خانوادگي 14.4%

كروموزومي 10.1%

تك ژني 4.1%

تراتوژنها 4.1%

فاكتورهاي رحمي 2.5%

دوقلويي 0.4%

تراتولوژي :

تراتولوژي اشاره به مطالعه بر روي ناهنجاري هاي مادرزادي كه به علت محيطي يا دارو رخ مي دهد ، دارد. اين عبارت از كلمه يوناني TERATOSبه معني هيولا گرفته شده است.

تراتوژنها :

تراتوژن عاملي است كه باعث ناهنجاري در شكل يا عملكرد تكامل جنيني مي گردد . عملكرد اين عوامل تراتوژن منجر به مرگ سلولي ، تغيير در رشدطبيعي بافتها يا تداخل با تمايز طبيعي يا فرايند موروفولوژيك ميگردد.

تاثير عوامل تراتوژن منجر به از دست رفتن جنين ، محدوديت رشد جنين ، نقايص تولد يا نقص عملكرد اعصاب مي گردد.

در حدود 4-6 درصد نقايص تولد به علت تراتوژن هاي محيطي مي باشد . اين موارد شامل بيماري مادر (مانند ديابت مليتوس يا PKU) عوامل عفوني (مانند TORCH "عفونت توكوپلاسما ، سرخچه ،سيتومگالوويروس ، هرپس‌، سفيليس") عوامل فيزيكي (مانند اشعه الكترو مغناطيسي يا مواجهه با گرما) داروها(مانند تاليدوميد ، داروهاي آنتي سپتيك و عوامل شيميايي مانند جيوه ) مي باشد.

پاسخ به عوامل تراتوژنيك بيشتر تحت تاثر خصوصيات فردي بوده و فاكتورهاي مختلف مانند ژنوتيپ مادر،ژنوتيپ جنيني ، دوز دارو ،چگونگي مواجهه ، مدت زمان مواجهه ، مواجهه همزمان با بيماري طي حاملگي بر آن اثر مي گذارد.

مدت زمان:

الگو و نوع ناهنجاري ها بسته به ميزان مواجهه و يا به مكان عمل ژن متفاوت است يك بررسي مختصر بر تكامل جنيني انسان نشانگر سيستمي است كه رخ داد مشكل را در زمان خاص نشان مي دهد.

لقاح در اولين مرحله بوده و طي 24 ساعت بعد از تخمك گذاري رخ مي دهد.

قبل از القا و القا در روز 5 تا 11

تمايز سه لايه جنين (اكتودرم ،مزودرم،اندودرم )در 16 روزگي

تشكيل صفحه عصبي در 19 روزگي

بسته شدن لوله عصبي در 27روزگي

ظهور جوانه اندام ها در 30 روزگي

تشكيل آركئوبراكيال، شكاف ، فضاي كيسه اي و عروق بينايي بين هفته هاي 4 و 5

اتمام تكامل قلب و كليه بين هفته هاي 5 تا 7

اتمام شكل گيري ستون فقرات در 8 هفتگي

تمايز جنسي اندام هاي تناسلي داخلي وخارجي بين هفته هاي 7 تا 10

چرخش روده ها و بازگشت به حفره شكمي در 10 هفتگي

يك مواجهه بساير مهم با عوامل تراتوژن در روزهاي اول بين 10 تا 14 روز بعد از لقاح باعث مرگ سلولي مي شود. كه عاملي براي سقط خود به خودي مي باشد.

اگر تنها تعدادي از سلولها آسيب ببيند ، نقش آنها با سلولهاي ديگر جبران مي شود .كه اين فرآيند را با نام تئوري " همه يا هيچ " مي شناسند . براي مثال مواجهه زود هنگام اشعه الكترومغناطيس كه معمولا منجر به از دست رفتن حاملگي مي گردد و منجر به ناهنجاري ها نمي گردد .

عملكرد برخي تراتوژنها بايك محدوده اندك است. براي مثال تاثير تراتوژن تاليدوميد محدود به 36-21 روز بعد از لقاح زماني كه رشد جوانه هاي اندام آغاز مي گردد.

مكانيسم تراتوژن زا:

به نظر مي رسد ، تراتوژن ها پس از لقاح رخ داده و منجر به بروز بسياري از مكانيسم هاي گوناگون مي گردد .كه اين مكانيسم ها شامل : مرگ سلولي(در اثر : اشعه الكترومغناطيس)، بلوك فرايند متابوليك (در اثر : تيوراز و يد)و تغيير در رشد سلول و تكثير ،مهاجرت آپوپتيز (مانند سندرم الكليسم نوزاد)و اثر متقابل بين سلولها يا سن سلولها و بافتها مي باشد.

مواجهه قبل از لقاح به علت بروز جهش ژنتيك ، منجر به ايجاد فرايند شناخته شده ايي به نام جهشهاي سمي مي كند اگر چه هنوز بر روي اين بيان بحث هاي زيادي وجود دارد .

زمان بروز اين رويداد در مردان و زنان متفاوت است . درزنان رونوشت DNA در طي دوران جنيني ، يعني سالها قبل از تخمك گذاري صورت مي پذيرد .بنابراين نقايص ژنتيكي امكان دارد در طي مواجهه جنيني صورت پذيرفته باشد . درمقابل ، تداوم اسپرماتوژنز در مردان ، آنها را در مقابل بروز جهش و موتاسيون مستعد نموده و اين امر در كل دوره باروري مردان مصداق مي كند.

FDA نياز دارد تا تمامي داروهاي مورد تجويز را مورد بررسي و آزمايش قرار دهد كه به بررسي اين امر بپردازد كه آيا يك ماده خاص تراتوژن هست يا نه ؟ كه انجام اين امر كاري بي نهايت سخت مي باشد.

مطالعه بر روي حيوانات تا اندازه ايي مي تواند مفيد مي باشد ، اگرچه نتايج بدست آمده نمي تواند هميشه نمي تواند براي انسانها قابل اجرا باشد . براي مثال تاليدوميد شديدا براي انسان اثرات تراتوژن زا دارد ولي در حيوانات اثر تراتوژن زايي كمي دارد ،در حاليكه آسپرين برخلاف تاليدوميد است.

بررسي تاريخ مصرف دارو يا ماده شيميايي با نقايص تولد اوليه در آغاز با گزارشات فردي در افراد مبتلا صورت پذيرفت . اثرات تراتوژنسيته اغلب منتشر نمي شود و نياز به معتبرسازي با مطالعات اپيدميولوژيك دارد.

تراتوژنهاي خاص:

مواجهه با عفونت ها منجر به نقايص تولد شود .شايع ترين عوامل در زير ليست شده است:

عوامل عفونت : مواجهه با عفونت ها مشكلات متفاوتي در جنين و نوزاد بوجود مي آورد مانند ناهنجاري ها ،عفونت مادرزادي ، ناتواني كوتاه يا بلند مدت و يا حتي مرگ.

پاتوژنهاي نقايص تولد جنيني معمولا مستقيما به بافتهاي جنيني هجوم مي كند و منجر به بروز آسيب ، التهاب يا مرگ سلولي مي گردد . عوامل شناخته شده سمي و تراتوژن در دوران جنيني يا روياني شامل : توكوپلاسما ، سرخچه ، سيتومگالوويروس ، هرپس‌، سفيليس (كه TORCH ناميده مي شود) همچنين آبله مرغان و پاروويروس B19 مي باشد.

بيماري هاي مادر :

چندين بيماري مادري وجود دارد كه با بروز نقايص تولد مرتبط است.

مكانيسم انتقال عامل تاثیر گذار بر جنین ، پخش متابوليتها از طریق جفت است که برای جنین سمی محسوب می گردد .ديابت مليتوس وابسته با انسولين در دو يا سه زمینه باعث افزايش آنومالي هاي مادرزادي مانند نقايص قلبي مادرزادي و اسپينابيفيدا و رگرسیون کودال و هيپو پلازي فمورال مي باشد.

فنيل كتونوري مادر با ميكروسفالي ،ناتواني ذهني (زوال مغزي) و نقايص قلبي مادرزادي مرتبط مي باشد . تومورهاي توليد آندروژن از غده آدرنال يا تخمك مي تواند صفات مردانه در جنين دختر ايجاد كند.

حضور آنتي بادي هاي مادر در بيماري اتوايميون امكان عبور از جفت داشته ومنجر به بروز سميت براي جنين می گردد. براي مثال مياستني گراويس منجر به مياستني زودگذر نوزادي ،بيماري گراو مادرزادي علل تيروتوكسيکوز جنيني و نوزادي ، ايدوپاتيك ترومبوسيتوپنيك پورپورا، در جنين و نوزاد منجر به ترومبوسيتوپني و لوپوس اريتروماتوز سيستميك منجر به بلوك قلب جنين مي گردد.

عوامل فيزيكي :

عوامل فيزيكي مانند گرما و اشعه الكترومغناطيس از علل پاتولوژيک در بروز نقايص تولد است. ارزيابي درجه داخلي مادر بيش از 1.5 درجه سانتيگراد در سه ماهه اول حاملگي ، با افزايش خطر نقايص لوله عصبي مرتبط است.

مواجهه با گرما می تواند در اثر حمام گرم يا سونا يا تب مادر رخ دهد . سایر يافته هاي كلينيكي در ارتباط با درجه حرارت بالای مادر مرتبط می باشد شامل : ميكروسفالي ، ناتواني ذهني (زوال مغزي)،هيپرتوني ،هيپوتوني و تشنج است.

مواجهه بيش از اندازه اشعه هاي يونيزه عامل مرگ جنين ،اختلال ناهنجاري سوماتيك( جسمی ) ،جهش، متلاشي شدن كروموزوم وبروز بدخيمي مي باشد . به طور كل ،سطوح سميت در تصویر برداري های دوران بارداری قابل تشخیص نخواهد بود.

مواجهه با دارو :

بطور کلی ، داروهاي خوراكي مادر ، چه جنبه درمانی داشته و چه بصورت تقویتی مورد استفاده قرار گیرد ، عوارض جنینی و نوزادی را در بر خواهد داشت . برخي از داروهاي تراتوژن زا شامل :

آنزيم مهار كننده آنژيوتانسين

داروهای ضد تشنج

داروهاي آنتي نئوپلاستيك

تاليدوميد ، رتينوئيك اسيد ، متيلن بلو ، ميزوپروسترول ، پني سيليوم ، فلوكونازول و ليتيم.

عوامل آندروژنيك مانند تستسترون يا دانازول ، منجر به بروز ناهنجاري نمی گردد ، اما مي تواند صفات مردانه در جنين دختر ايجاد نماید . نوزاداني كه مادر آنها در طي دوران حاملگي الكل مصرف مي كنند ، ممکن است ، اثرات الكل در جنين(FAE) نقايص مرتبط با الكل در جنین (ARBD) و یا سندرم الكل جنینی در نوزاد رخ دهد و یا حتی ممکن است نوزاد سالمی متولد گردد.

آنتاگونيست اسيد فوليك (مانند Trimethoprim,triamterene) احتمال خطر نقايص لوله عصبي و نقايص قلبي –عروقي ،شكاف دهان و نقايص مجرار ادراري را افزایش می دهند.

ايزوتروتونين (آكوتان)که در درمان شديد آكنه به کار می رود ، با آنومالي هاي گوش (با microtia يا بدون آترزي كانال گوش ) ناهنجاري CNS ، هيدروسفالي ، نقايص مهاجرت نورون مغزي ، ناهنجاري مخچه ، ناتواني ذهني ، تشنج و ويژگي هاي ديس مورفيك مرتبط است.

ارزيابي:

ارزيابي كودك با ناهنجاري مادرزادي شامل ارزیابی تاريخچه نوزاد بطور دقيق و معاينه فيزيكي مي باشد. آزمايشات نيز نشان دهنده ناهنجاري هاست. راهكارهاي عمومي و موارد ارزيابي در مطلب زیر اشاره گردیده است . بيشتر توصيف جزئيات شامل مرور مبحث اختلالات خاص است.

تاريخچه :

تاريخچه پره ناتال شامل تاريخچه پزشكي و مامايي ، سن حاملگي ،مراقبت پره ناتال ، مواجهه مادر(مانند الكل ، تجويز دارو ،سيگار ، تب ، بيماري، ماده شيميايي ، اشعه الكترومغناطيس) ممكن است فاكتورهاي اتيولوژي را تعيين كند .تاريخچه زايمان و سقط با آنومالي های كروموزمي در والدين مرتبط مي باشد . نتايج آزمايشات پره ناتال مانند سونوگرافي نیز بايد فراهم گردد.

تاريخچه كامل خانوادگي و شجره نامه (چهار نسل اگر امكان پذير باشد ) باید مورد بررسی قرار گیرد . سن والدين اهميت دارد زيرا شيوع آنوپلوئيدي كروموزوم با افزايش سن مادر و جهش اتوزوم غالب اغلب براي پدران با سن بالا افزایش می یابد . نسبت فاميلي باید از والدین سوال شود زیرا ، باعث افزايش شيوع اختلالات اتوزوم مغلوب مي گردد . بررسی قومیت نیز در برخی موارد مفید فایده است زیرا برخي اختلالات در قوم خاصي میزان بروز بیشتری دارند، براي مثال آنمی سايكل سل در نژاد آمريكايي-آفريقايي و تي –ساكس در جمعيت اشكنازي یهودی شايع است.

معاينه فيزيكي:

معاينه فيزيكي بايد بطور كامل صورت پذیرد . به علاوه اندازه گيري استاندارد وزن ، قد، دور سر، اندازه گيري برخی ساختارهای خاص ممكن است مفيد باشد. که این اندازه گیریها با اندازه هاي استاندارد مورد مقايسه قرار می گیرد . در نوزادان و جنين ها ، جفت و بندناف بايد مورد بررسی قرار گیرد . معاينه اعضاي خانواده ممکن است در ارزيابي برخي ناهنجاري ها كمك كننده باشد. براي مثال نوزاد مبتلا به holoprosencephaly ، ممكن است والدینی با فرم خفیف همین بیماری را داشته باشد . مثال ديگر سندرم treacher-collins ، يك اختلال اتوزوم غالب می باشد که ممکن است والدينی مبتلا به ميكروتليا خفيف و يا عدم توسعه خفيف ساختار گونه اي- صورتي داشته باشند و اشتباها طبيعي در نظرگرفته می شوند.

مطالعات آزمايشگاهي :

ارزيابي آزمايشگاهي بستگی به نتايج بدست آمده از تاريخچه و معاينه فيزيكي دارد . مگر اينكه تشخيص سندرم خاص كه نياز به معاينه ، مطالعه كروموزومی را در كودك ایجاب می نماید .

يك آنومالي ماژور يا بيشتر (مانند بيماري قلبي مادرزادي)

سه آنومالي مينور يا بيشتر

دلايل يافته هاي كلينيكي مبنی بر اختلال كروموزومي است (مانند سندرم داون)

ناتواني ذهني غيرقابل توضيح همراه يا بدون ويژگي ديس مورفيك يا آنومالي هاي ديگر

ژنيتال مبهم

تاخير رشد يا عقب ماندگي غيرقابل توضيح

هرگونه آنومالي مادرزادي و تاريخچه فاميلي تولد و يا سقط هاي مكرر.

مطالعات ديگر مانند FISH يا‌آناليز مولكولي مي تواند نيازمند باشد.

مطالعات مولكولي استفاده از آناليز هيبريداسيون مقايسه اي ژنوميك (همچنين "سنجش ناهنجاری كروموزمي")که این مطالعه ، قابليت شناسايي ناهنجاري هاي كروموزومي كوچك را داشته وبا انجام همزمان هزاران آناليز fish برابری می کند .

CGH ، یک آزمایش تخصصی است که در مواردی كه تشخيص باليني بسیار مشکل است و یا ژنتيك سلولي مورد بحث است (مانند حذف كوچك قسمت ديستال بازوی کوچک كروموزوم 1 ) بکار گرفته می CGH/array در خطا اول تشخیص به منظور آزمايش كودكان با آنومالي هاي متعدد و ناتواني ذهني مو رد استفاده قرار می گیرد .اين تكنولولوژي بازده تعيين 25-15 درصد در مقايسه با روش مطالعه قدیمی كروموزوم حدود 5درصد را افزايش مي دهد.

بسته به ويژگي هاي ديس مورفيك ، مطالعه بيوشيمي مانند اندازه گيري اسيد آمينه پلاسما ، اسيديته ادرار ،مطالعات peroxisomal ، كلسترول سرم و لاكتيك اسيد و اسيد پيرويك ، احتمالا به تشخیص کمک خواهد کرد.

به منظور كمك در تشخیص ناهنجاري هايي كه با معاينه فيزيكي قادر به تشخیص آنها نخواهیم بود ، باید مطالعات عكس برداري مانند CTمغز و MRI ، اكوكارديوگرام و تاحدودي مطالعات رادیو گرافیک صورت پذیرد.

در موارد مرده زايي ، مطالعات پس از مرگ مي تواند اهميت بسزایی را در امر تشخيص و فراهم نمودن مشاوره مناسب داشته باشد .

خلاصه:

عبارات خاصی در توصيف آنومالي هاي مادرزادي بکار گرفته شد . ناهنجاري هاي متعدد اغلب در الگوي خاص قابل تشخیص دسته بندی شدند .

ژنتيك علت آنومالي مادرزادي مانند اختلال كروموزومي ،اختلال تك ژني و اختلالاتي كه منجر به تداخل چندين ژن و فاكتورهاي محيطي (اختلالات مولتي فاكتوريال) مي باشد. محيط علت آنومالي هاي مادرزادي مانند دوقلويي و تراتوژن ها مي باشد.

عوامل تراتوژن باعث ناهنجاري در شكل گيري يا عملكرد رشد جنيني مي گردد . الگو و نوع اختلال بستگي به زمان مواجهه و محل عملكرد ژن دارد.

واژه هايي كه در توصيف ويژگي هاي آنومالي استفاده مي شود

واژه	تعريف
ناهنجاري ها	ناهنجاري ها، عبارتست از نقص در اندام و يا قسمتي از يك عضو كه در نتيجه رشد غير طبيعي بروز پيدا مي كند.
بدشكلي ها	بدشكلي ها پيامد در نتيجه موقعيت غيرطبيعي بدن در اثر مكانيسم نيروهاي القا شده خارج رحمی به داخل رحمي است كه ساختار طبيعي را تغيير مي دهد.
پارگي(جدا شدن غيرطبيعي)	پارگي يا جدا شدگي غير طبيعي به نقصي ارگان يا قسمتي از بدن گفته مي شود كه ، در نتيجه آسيب يا تداخل در رشد طبيعي ايجاد مي شود.
ديس پلازي(ناهنجاري در طي رشد):	ديس پلازي به آنوماليهايي گفته مي وشد كه ، در نتيجه سازمان دهي غيرطبيعي سلولها در بافت ها رخ مي دهد .