جنبه‌هاي باليني آنفلوانزاي A
در بهار سال 2009، يک ويروس جديد آنفلوانزاي H1N1) A) با منشا خوکي باعث عفونت در انسان و بيماري تنفسي حاد در مکزيک شد. اين ويروس بعد از انتشار اوليه در ميان انسان‌ها در ايالات متحده و کانادا، انتشاري جهاني يافت و باعث اولين پاندمي (جهان‌گيري) آنفلوانزا از سال 1968 تاکنون همراه با چرخش بيماري خارج از فصل معمول آنفلوانزا در نيمکره شمالي شد. تا ماه مارس سال 2010 تقريبا همه کشورها مواردي از بيماري را گزارش کرده بودند و بيش از 17700 مورد مرگ در موارد تاييدشده توسط آزمايشگاه به سازمان بهداشت جهاني (WHO) گزارش شده بود....
تعداد موارد تاييدشده توسط آزمايشگاه، تاثير اين پاندمي را به شکل قابل توجهي کمتر از حد واقعي تخمين مي‌زند. در ايالات متحده تا اواسط فوريه 2010، ويروس H1N1 به طور تخميني 59 ميليون مورد بيماري، 265000 مورد بستري و 12000 مورد مرگ را سبب شده بود. اين مقاله داده‌هاي باليني، همه‌گيرشناختي و ويروس‌شناختي مربوط به عفونت‌هاي ناشي از ويروس H1N1 را بازنگري مي‌کند و خلاصه‌اي از موضوعات کليدي مرتبط را (باتوجه به شروع فصل سرما و احتمال مجدد اين بيماري) براي پزشکان سرتاسر دنيا ارايه مي‌کند.
مشخصات ويروس
ويروس H1N1 مسبب پاندمي سال 2009، شش ژن خود را از رده ويروس خوکي آمريکاي شمالي داراي بازآرايي سه‌گانه و دو ژن خود را (رمزگذاري‌کننده پروتئين‌هاي ماتريکس و نورآمينيداز) از رده ويروس خوکي اوراسيايي گرفته است. اگرچه ويروس H1N1 سال 2009 از نظر آنتي‌ژني متمايز از ديگر ويروس‌هاي آنفلوانزاي H1N1) A) خوکي و انساني است، سوش‌هاي اين ويروس از نظر آنتي‌ژني همگون هستند و سوش 2009/7/کاليفرنيا/A که در سرتاسر دنيا به عنوان واکسني جهت پاندمي آنفلوانزا انتخاب شده است از نظر آنتي‌ژني تقريبا با همه موارد جداسازي‌شده ويروس که تا به امروز تحت بررسي قرارگرفته‌اند، شباهت دارد. چندين گروه ژنتيکي، از جمله يک رده غالب جديد، شناسايي شده است. ولي هرگونه اهميت باليني احتمالي اين رده‌هاي مختلف در هاله‌اي از ابهام قرار دارد. تا به امروز بازآرايي در ويروس آنفلوانزاي انساني رخ نداده است. سطح همانندسازي ويروس H1N1 سال 2009 در ريه در حيوانات آلوده‌شده به شيوه تجربي، بالاتر از ويروس‌هاي آنفلوانزاي A فصلي (H1N1) بوده است، ولي سوش مسوول پاندمي سال 2009 ، عموما فاقد جهش‌هايي است که با افزايش بيماريزايي در ديگر ويروس‌هاي آنفلوانزا همراه هستند (جدول 1 در ضميمه تکميلي).
همه‌گيرشناسي
عفونت، ناخوشي و بار بيماري
اغلب موارد بيماري‌هاي ايجادشده توسط ويروس H1N1 سال 2009 حاد و خودمحدود بوده‌اند و بيشترين ميزان حمله در ميان کودکان و جوانان گزارش شده است. به نظر مي‌رسد مستثني شدن نسبي بزرگسالان بالاي 60 سال ناشي از مواجهه قبلي افراد اين گروه سني در دوره حيات خود با ويروس‌هاي آنفلوانزاي داراي ارتباط آنتي‌ژني باشد که باعث ايجاد آنتي‌بادي‌هاي محافظت‌کننده متقاطع شده است (جدول 2 در ضميمه تکميلي).
ميزان‌هاي ناخوشي ناشي از عفونت با ويروس H1N1 سال 2009 متغير بوده است، ولي طي يک نوبت شيوع در نيوزيلند ميزان حمله ناخوشي 5/7 و ميزان حمله عفونت به طور کلي 11 برآورد شده است. بعد از قله موج دوم عفونت در پيتزبورگ، شيوع سرمي آنتي‌بادي‌هاي مهارکننده هماگلوتينين حاکي از آن بود که حدود 21 از همه افراد و 45 از افراد بين19-10 سال دچار عفونت شده‌اند. ميزان کشندگي موردي کلي کمتر از 5/0 بوده است و دامنه وسيع برآوردها (0004/0تا 47/1 درصد) عدم اطمينان در خصوص شناسايي موارد و تعداد عفونت‌ها را بيان مي‌کند. ميزان کشندگي موردي براي بيماري علامت‌دار در ايالات متحده 048/0 و در بريتانيا 026/0 برآورد شده است. بر خلاف آنفلوانزاي فصلي، اغلب موارد جدي بيماري که توسط اين ويروس ايجاد شده‌اند در ميان کودکان و بزرگسالان غيرسالمند رخ داده است و تقريبا 90 از مرگ‌ها در افراد زير سن 65 سال به وقوع پيوسته است.
ميزان‌هاي بستري و مرگ در کشورهاي مختلف، تفاوت‌هاي زيادي را نشان مي‌دهد. ميزان‌هاي بستري در کودکان زير 5 سال و خصوصا کودکان زير 1 سال بيشترين مقدار و در افراد 65 ساله و مسن‌تر کمترين مقدار بوده است. در ايالات متحده، در ميان افرادي که به دليل اين پاندمي آنفلوانزا بستري شده بودند، 45-32 زير سن 18 سال بودند. تقريبا 31-9 از بيماران بستري شده، در واحد مراقبت‌هاي ويژه (ICU) بستري شدند که 46-14 از اين بيماران جان خود را از دست دادند. به نظر مي‌رسد ميزان کشندگي موردي کلي در بين بيماران بستري در افراد بالاي 50 سال بيشترين مقدار و در کودکان کمترين مقدار بوده است.
انتقال و شيوع‌هاي ناگهاني
مکانيسم‌هاي انتقال فردبهفرد ويروس H1N1 سال 2009 ظاهرا شبيه به آنفلوانزاي فصلي است ولي نقش نسبي آئروسل‌هاي ريز، قطرک‌هاي درشت و ذرات معلق(1) قطعي نيست. ميزان شيوع‌هاي ناگهاني ثانويه بيماري بسته به شرايط و جمعيت مواجهه‌يافته تفاوت مي‌کند ولي برآوردها از 28-4 متفاوت بوده است. انتقال خانگي در ميان کودکان در بالاترين حد و در ميان بزرگسالان بالاي 50 سال در کمترين حد بوده است. در بريتانيا و ايالات متحده ميزان شيوع‌هاي ناگهاني ثانويه در افراد خانوار به ترتيب 7 و 13 بود و کودکان 4-2 برابر بيشتر در معرض خطر ابتلا به عفونت قرار داشتند. بسياري از حملات شيوع ناگهاني در مدارس، مهد کودک‌ها، اردوگاه‌ها و بيمارستان‌ها رخ داده است. برآوردهاي مربوط به رقم تکثير پايه (ميانگين تعداد موارد عفونت ثانويه که توسط يک مورد منفرد عفونت اوليه در يک جمعيت مستعد منتقل شده است) بر اساس شرايط معمولا بين 7/1-3/1 متغير بوده است که اين موضوع مشابه يا اندکي بيشتر از برآوردهاي مربوط به آنفلوانزاي فصلي است، ولي مي‌تواند در موارد شيوع ناگهاني در مدارس شلوغ به 6/3-0/3 نيز برسد.
گروه‌هاي خطر و عوامل خطرساز براي بيماري شديد
تقريبا يک‌چهارم تا نيمي از بيماران مبتلا به عفونت با ويروس H1N1 سال 2009 که بستري شدند يا فوت کردند، هيچ بيماري طبي همزمان گزارش‌شده‌اي نداشتند. شرايط زمينه‌اي که با بروز عوارض ناشي از آنفلوانزاي فصلي مرتبط هستند، عوامل خطرساز براي بروز عوارض در عفونت با ويروس H1N1 سال 2009 نيز محسوب مي‌شوند (جدول 1). زنان باردار (خصوصا آنهايي که در سه‌ماهه دوم يا سوم بارداري هستند)، زناني که کمتر از دو هفته از زايمان آنها گذشته است و بيماران دچار سرکوب ايمني يا اختلالات نورولوژيک نيز در ميان افرادي که دچار عفونت شديد با ويروس H1N1 سال 2009 شده‌اند، بيشتر به چشم مي‌خورند. اگرچه زنان باردار تنها 2-1 از جمعيت را تشکيل مي‌دهند، اين گروه در ميان بيماران دچار عفونت ويروس H1N1 سال 2009 تا 10-7 از بيماران بستري در بيمارستان، 9-6 از بيماران بستري در ICU و 10-6 از بيماراني را که فوت کرده‌اند، به خود اختصاص داده‌اند. به نظر مي‌رسد خطر مرگ در ميان زنان دچار عفونت طي سه‌ماهه سوم بارداري، خصوصا آنهايي که دچار عفونت همزمان با ويروس نقص ايمني انساني (HIV) هستند، افزايش قابل توجهي نشان مي‌دهد.
در ميان بيماراني که موارد شديد يا کشنده عفونت با ويروس H1N1 سال 2009 را تشکيل مي‌دهند، ميزان موارد گزارش‌شده از چاقي شديد (شاخص توده بدن [وزن برحسب کيلوگرم تقسيم بر مجذور قد برحسب متر] بزرگ‌تر يا مساوي 35) يا چاقي مرضي (شاخص توده بدني بيشتر از 40) 15-5 برابر بيشتر از ميزان اين موارد در جمعيت عادي بوده است. احتمال دارد علاوه بر خطرات مرتبط با چاقي از قبيل بيماري قلبي- عروقي و ديابت، اثرات زيانبار ايمني‌شناختي احتمالي و مشکلات درماني مرتبط با چاقي نيز در اين مساله سهيم باشند.
در برخي از گروه‌هاي محروم خاص، نظير جمعيت‌هاي بوميان آمريکاي شمالي و استراليا- اقيانوسيه، ميزان‌هاي عفونت شديد با ويروس H1N1 سال 2009 به ميزان 7-5 برابر افزايش نشان مي‌دهد. عواملي که ممکن است در اين گرايش نقش داشته باشند شامل ازدحام، افزايش شيوع اختلالات طبي زمينه‌اي، مصرف الکل و استعمال دخانيات؛ تاخير در جستجوي مراقبت‌هاي سلامت يا دسترسي به آن؛ و احتمالا عوامل ژنتيکي ناشناخته هستند. در يک مطالعه در کانادا، بومي بودن، وجود مشکلات طبي همزمان و تاخير در دريافت درمان ضد ويروسي، به شکلي مستقل با بيماري شديد مرتبط بودند.
بيماريزايي
همانندسازي ويروس
مطالعات صورت‌گرفته روي اتصال به گيرنده هماگلوتينين نشان مي‌دهد که ويروس H1N1 سال 2009 به خوبي با ميزبان‌هاي پستاندار سازگاري پيدا کرده است و به هر دو نوع گيرنده‌هاي سلولي مرتبط با ?2,6 (همانند ويروس‌هاي آنفلوانزاي فصلي) و گيرنده‌هاي سلولي مرتبط با ?2,3 که در ملتحمه، راه‌هاي هوايي ديستال و پنوموسيت‌هاي آلوئولي يافت مي‌شوند، متصل مي‌شود. ويروس H1N1 سال 2009 در مقايسه با ويروس آنفلوانزاي فصلي، افزايش تکثير در اپي‌تليوم برونشي انسان در دماي 33 درجه سانتي‌گراد در محيط خارج از بدن را نشان مي‌دهد، و همچنين افزايش تکثير و تغييرات بيماري‌زا در ريه‌هاي نخستيان غير از انسان و افزايش تکثير در بافت‌هاي ريوي انساني در خارج از بدن از مشخصات آن است. شايد اين مشاهدات بتواند توانايي ويروس در بروز پنومونيت ويروسي شديد در انسان‌ها را توجيه کند.
در بيماري بدون عارضه، بار RNA ويروس در نازوفارنکس در روز شروع علايم به حداکثر مي‌رسد و پس از آن به تدريج افت مي‌کند. با اين حال ممکن است تکثير اين ويروس طولاني‌مدت‌تر از آنفلوانزاي فصلي باشد. در روز هشتم بيماري بدون عارضه در بزرگسالان و نوجوانان، از بررسي سواب‌هاي تهيه‌شده از نازوفارنکس، RNA ويروسي در 74 از بيماران و ويروس عفونت‌زا در 13 از بيماران يافت شده‌اند. ويروس عفونت‌زا تا 6 روز بعد از برطرف شدن تب از کودکان مبتلا به دست آمده است. بار ويروسي نازوفارنکس در بيماران دچار پنوموني شديد افزايش يافته است و در بيماران به شدت بدحال به آهستگي افت مي‌کند. در بيماراني که انتوبه شده‌اند، RNA ويروسي در مجاري تنفسي تحتاني در مقايسه با مجاري تنفسي فوقاني به ميزان بيشتر و براي مدت طولاني‌تري يافت شده است. RNA ويروسي در ترشحات مجاري تنفسي تحتاني تا 28 روز بعد از شروع پنوموني شديد و در بيماران دچار نقص ايمني براي مدتي طولاني‌تر قابل کشف است. RNA ويروسي و (به طور کمتر شايع) ويروس عفونت‌زا در مدفوع بيماران يافت شده و RNA ويروسي به طور کمتر شايع در خون يا ادرار بيماران کشف شده است؛ هرچند يک مطالعه کوچک شايع بودن کشف RNA ويروسي در خون را صرف‌نظر از شدت بيماري گزارش کرده است.
پاسخ‌هاي ايمني
الگو‌هاي پاسخ ايمني ذاتي و تطابقي در بيماران دچار عفونت با ويروس H1N1 سال 2009 به شکل کاملي شناسايي نشده‌اند. ويروس‌هاي فصلي و ويروس H1N1 مسوول پاندمي سال 2009 در محيط آزمايشگاه در سلول‌هاي انسان پاسخ‌هاي مشابهي مربوط به ميانجي‌هاي پيش‌برنده التهاب ايجاد مي‌کنند ولي باعث پاسخ‌هاي ضد ويروسي ذاتي موثري در ماکروفاژ‌ها و سلول‌هاي دندريتيک انسان نمي‌شوند. افزايش سطوح پلاسماييTL15، TL19P750، TL8 و خصوصا TL6 شايد شاخصي از بيماري بحراني باشند. سطوح سيستميک بالاي اينترفرون گاما و ميانجي‌هاي درگير در بروز پاسخ سلول‌هاي T-helper نوع 1 و نوع 17 در بيماران بستري گزارش شده است. بيماراني که فوت کردند يا دچار سندرم ديسترس تنفسي حاد (ARDS) شدند در مقايسه با بيماراني که بيماري با شدت کمتر داشتند، افزايش سطوح پلاسمايي TL6، TL10 و TL15 را در خلال سير بيماري و افزايش عامل محرک دودماني گرانولوسيتي(TL8 ،TL1- ? ،(GCSF، پروتئين 10 قابل القا توسط اينترفرون و عامل نکروز توموري (TNF) آلفا را در مراحل انتهايي بيماري نشان مي‌دادند. سطوح آنتي‌بادي‌هاي خنثي‌کننده و مهار هماگلوتيناسيون سرمي در افراد داراي ايمني طبيعي بلافاصله بعد از عفونت افزايش مي‌يابد ولي عفونت‌هاي مجدد علامت‌دار هم در اين افراد گزارش شده است.
جنبه‌هاي آسيب‌شناختي
در موارد کشنده عفونت ويروس H1N1، ثابت‌ترين يافته‌هاي بافتي و آسيب‌شناختي عبارتند از درجات متغيري از آسيب آلوئولي منتشر همراه با غشاهاي هيالن، ادم ديواره‌اي، تراکئيت و برونشيوليت نکروزان (شکل 1). ديگر تغييرات زودهنگام شامل احتقان عروق ريوي و در برخي موارد خونريزي آلوئولي هستند. ويروس H1N1 سال 2009 علاوه بر آلوده‌سازي غدد مخاطي و اپي‌تليوم تراکئوبرونشيال و مجاري تنفسي فوقاني، سلول‌هاي پوشاننده آلوئولي (پنوموسيت‌هاي نوع I و II) را نيز هدف قرار مي‌دهد (شکل 2). آنتي‌ژن‌هاي ويروسي حدودا در دوسوم از بيماراني که طي 10 روز بعد از شروع بيماري فوت کرده‌اند، به سادگي قابل کشف بوده‌اند و احتمال دارد براي مدت بيش از 10 روز هم قابل رديابي باشند. ساير يافته‌هاي اتوپسي شامل هموفاگوسيتوز، خونريزي و ترومبوآمبولي ريوي و ميوکارديت هستند. برونکوپنوموني همراه با شواهدي از عفونت همزمان باکتريايي در 38-26 از موارد کشنده يافت شده است.
جنبه‌هاي باليني
دوره نهفتگي
به نظر مي‌رسد دوره نهفتگي بيماري تقريبا 3-5/1 روز باشد که شبيه دوره نهفتگي آنفلوانزاي فصلي است. در عده اندکي از بيماران احتمال دارد اين دوره تا 7 روز طول بکشد.
تظاهرات باليني
عفونت با ويروس H1N1 سال 2009 طيف وسيعي از علايم باليني را سبب مي‌شود که از بيماري غير تب‌دار راه‌هاي تنفسي فوقاني تا پنوموني ويروسي برق‌آسا متغير هستند. بيماري خفيف بدون تب در 32-8 از افراد دچار عفونت گزارش شده است. اغلب بيماراني که جهت درمان مراجعه مي‌کنند بيماري شبه آنفلوانزاي تيپيک همراه با تب و سرفه دارند که گاه با گلودرد و آب‌ريزش از بيني توام مي‌شود (جدول 2). علايم سيستميک شايع هستند. علايم گوارشي شامل تهوع، استفراغ و اسهال، خصوصا در بزرگسالان با شيوع بيشتري نسبت به آنفلوانزاي فصلي مشاهده مي‌شوند. ديس‌پنه، تاکي‌پنه در اطفال، درد قفسه‌سينه، هموپتيزي يا خلط چرکي، تب طولاني يا راجعه، تغيير وضعيت ذهني، تظاهرات دهيدراسيون و ظهور مجدد علايم مربوط به مجاري تنفسي تحتاني بعد از بهبود، نشانه‌هايي از پيشرفت به سمت بيماري شديد‌تر يا وقوع عوارض هستند.
سندرم باليني اصلي که منجر به بستري و مراقبت ويژه مي‌شود پنومونيت ويروسي منتشر همراه با هيپوکسمي شديد، ARDS و گاهي شوک و نارسايي کليه است. اين سندرم مسوول تقريبا
72-49 از موارد بستري در ICU متعاقب عفونت ويروس H1N1 سال 2009 است. پيشرفت سريع که نوعا از روز 4 تا 5 بعد از شروع بيماري آغاز مي‌شود، شايع است و انتوباسيون غالبا طي 24 ساعت بعد از پذيرش لازم خواهد بود. الگوريتم‌هاي دال بر پيش‌آگهي فعلي موجود براي پنوموني غير بيمارستاني نظير 65-CURB (سنجه‌اي متشکل از منگي، BUN، سرعت تنفس، فشار خون و سن 65 سال يا بالاتر) ممکن است به کار نيايند. يافته‌هاي راديوگرافي به طور شايع عبارتند از ارتشاح آلوئولي و بينابيني مختلط منتشر؛ اگرچه توزيع لوبي و چندلوبي خصوصا در بيماران دچار عفونت همزمان باکتريايي رخ مي‌دهد. CT اسکن قفسه سينه نواحي متعددي از کدورت‌هاي شبيه شيشه مات، برونکوگرام هوا و تراکم‌هاي آلوئولي را خصوصا در لوب‌هاي تحتاني نشان داده است. افيوژن‌هاي جنبي کوچک رخ مي‌دهد ولي افزايش حجم افيوژن، حاکي از اضافه حجم مايع يا احتمالا آمپيم است. در برخي از بيماران به شدت بدحال دچار ARDS، ترومبوآمبولي ريوي رخ داده است.
ديگر سندرم‌هاي مهم عبارتند از تشديد حاد طولاني‌مدت بيماري انسدادي مزمن ريه (COPD) يا آسم (در حدود
15-14 از بيماران)، عفونت همزمان باکتريايي، و به مرحله عدم جبران رفتن مشکلات طبي جدي همزمان (جدول 1). در ميان بيماران بستري به علت عفونت ويروس H1N1 سال 2009، سابقه‌اي از آسم در 50-24 از کودکان و بزرگسالان و COPD در 36 از بزرگسالان گزارش شده است. پنوموني باکتريال که معمولا ناشي از استافيلوکوک طلايي (غالبا مقاوم به متي‌سيلين)، استرپتوکوک پنومونيه، استرپتوکوک پيوژن و گاه باکتري‌هاي ديگر است در 24-20 بيماران بستري در ICU مورد شک قرار گرفته يا تشخيص داده شده است و در 38-26 از افرادي که فوت کرده‌اند نيز يافت شده که غالبا با سير باليني کوتاهي همراه بوده است. در برخي از موارد مرگ ناشي از عفونت همزمان باکتريايي و ويروس H1N1 سال 2009 طي 3-2 روز رخ داده است. مواردي اسپوراديک از تظاهرات نورولوژيک (منگي، تشنج، بي‌هوشي، آنسفالوپاتي حاد يا متعاقب عفونت، کوادري‌پارزي و انسفاليت) و ميوکارديت، که در بين آنها موارد برق‌آسا نيز به چشم مي‌خورد، گزارش شده است.
يافته‌هاي آزمايشگاهي در هنگام مراجعه بيماران دچار بيماري شديد به طور تيپيک عبارتند از تعداد لکوسيت طبيعي يا پايين تا طبيعي همراه با لنفوسيتوپني و افزايش سطوح سرمي آمينوترانسفرازها، لاکتات دهيدروژناز، کراتين کيناز و کراتينين. ميوزيت و رابدوميوليز در موارد شديد رخ داده است. افزايش سطوح کراتين کيناز، کراتينين و احتمالا لاکتات دهيدروژناز و نيز وجود ترومبوسيتوپني و اسيدوز متابوليک (جدول 3 در ضميمه تکميلي) با پيش‌آگهي ضعيف همراه بوده است.
جمعيت‌هاي خاص
کودکان کم‌سن مبتلا به عفونت با ويروس H1N1 سال 2009 ممکن است به بي‌قراري قابل توجه، بي‌حالي شديد، دريافت خوراکي ناچيز، دهيدراسيون منجر به شوک و تشنج دچار شوند. ديگر عوارض شامل عفونت‌هاي باکتريايي مهاجم همزمان، انسفالوپاتي يا انسفاليت (گاهي نکروزان) و کتواسيدوز ديابتي هستند. ممکن است برونشيوليت در شيرخواران و کروپ در کودکان کم‌سن نياز به بستري داشته باشند ولي لزوما نياز به مراقبت ICU نخواهند داشت. انتقال مشکوک ويروس H1N1 سال 2009 از طريق جفت گزارش شده است و امکان انتقال تنفسي از يک مادر علامت‌دار به نوزاد نيز طي دوره بعد از زايمان وجود دارد. شيرخواران تازه به دنيا آمده نيز ممکن است دچار آپنه، تاکي‌پنه، سيانوز و بي‌حالي شوند. خطر بيماري شديد، سقط خود‌به‌خود، زايمان قبل از موعد و ديسترس جنيني در زنان باردار افزايش نشان مي‌دهد.
تظاهرات آتيپيک يا بدون تب در زنان باردار، بيماران دچار سرکوب ايمني، افرادي که تحت همودياليز قرار مي‌گيرند، و ديگر گروه‌هاي پرخطر رخ داده است (جدول 1). بيماران دچار سرکوب شديد ايمني، در معرض خطر افزايش‌يافته پنوموني و همانندسازي طولاني‌مدت ويروسي قرار دارند.
تشخيص
عوامل باليني
شک باليني و دقت تشخيص بسته به اين که مورد بيماري به صورت تک‌گير رخ داده باشد يا طي يک شيوع ناگهاني شناخته‌شده- که در آن هنگام تظاهر تيپيک يک بيماري شبه آنفلوانزا احتمالا بيانگر عفونت با ويروس H1N1 سال 2009 خواهد بود- بسيار متغير است. به هر حال، طيف باليني وسيع عفونت ويروس H1N1 سال 2009 و نماهاي مربوط به آن که با تظاهرات عفونت‌هاي شايع همپوشاني دارد، گاه باعث تشخيص نادرست در مورد عفونت‌هاي بالقوه قابل درمان ديگر (مثل لژيونلوز، مننگوکوکسمي، لپتوسپيروز، تب دانگ و مالاريا) مي‌شود. عفونت همزمان با ويروس عامل دانگ يا ويروس‌هاي تنفسي خاص (ويروس پاراآنفلوانزا و ويروس سن‌سي‌شيال تنفسي) و کشف استرپتوکوک پنومونيه در برخي از بيماران دچار عفونت شديد با ويروس H1N1 سال 2009 گزارش شده است. عفونت همزمان با ساير ويروس‌هاي تنفسي از جمله ويروس آنفلوانزاي فصلي نيز گزارش گرديده است.
عوامل ويروس‌شناختي
کشف RNA ويروسي با سنجش توسط واکنش زنجيره‌اي پليمراز- ترانس‌کريپتاز معکوس (RT- PCR) متعارف يا همزمان (real-time) بهترين روش براي تشخيص اوليه عفونت ويروس H1N1 سال 2009 به شمار مي‌رود. سواب‌ها يا نمونه‌هاي آسپيره‌شده از نازوفارنکس که به فاصله کمي بعد از شروع علايم تهيه شده باشند، نمونه‌هاي مناسبي هستند ولي در بيماران دچار درگيري مجاري تنفسي تحتاني، ميزان حصول نتيجه نمونه‌هاي آسپيره‌شده توسط برونکوسکوپ يا از داخل ناي بازده بيشتر است. يک مطالعه نشان داد در بين بيماراني که RNA ويروسH1N1 در نمونه‌هاي حاصل از برونکوسکوپي آنها قابل کشف بود، نمونه‌هاي حاصل از مجاري تنفسي فوقاني در 19 موارد منفي بوده است. نمونه‌هاي منفي مجاري تنفسي تحتاني در 10 يا تعداد بيشتري از بيماران دچار عفونت شديد با ويروس H1N1 سال 2009 مشاهده شده است. لذا نتايج منفي در نمونه‌هاي منفرد تنفسي نمي‌تواند عفونت با ويروس H1N1 سال 2009 را رد کند و جمع‌آوري مکرر نمونه‌هاي متعدد تنفسي در موارد شک باليني زياد توصيه مي‌شود.
آزمون‌هاي آنتي‌ژني فوري آنفلوانزا که به شکل تجاري موجود هستند، براي شناسايي ويروس H1N1 سال 2009 در نمونه‌هاي تنفسي حساسيت باليني ناچيزي دارند (70-11) و نمي‌توانند زيرگروه‌هاي مختلف آنفلوانزاي A را از هم افتراق دهند. بنابراين نتايج منفي اين آزمون‌ها نبايد جهت تصميم‌گيري درباره درمان يا کنترل عفونت مورد استفاده واقع شوند. آزمون‌هاي ايمونوفلورسانس مستقيم يا غير مستقيم کمتر از RT-PCR حساسيت دارند.
ويروس H1N1 سال 2009 در انواع مختلفي از سلول‌ها تکثير مي‌شود ولي جداسازي آن معمولا به چندين روز زمان نياز دارد. آزمايش‌هاي سرمي (ميکرونوتراليزاسيون و مهار هماگلوتيناسيون) که افزايش سطوح آنتي‌بادي در جفت نمونه‌هاي سرمي را شناسايي مي‌کنند، امکان تشخيص گذشته‌نگر را فراهم مي‌سازند؛ يک تيتر بالاي منفرد در نمونه‌هاي سرمي حاصل از بيماران در دوره نقاهت مي‌تواند نشانه‌اي از عفونت اخير باشد ولي آزمايش روي يک نمونه منفرد براي کشف عفونت اخير به صورت روتين توصيه نمي‌شود.
درمان باليني
درمان ضد ويروسي
ويروس H1N1 سال 2009 که در حال حاضر چرخه آن مشاهده مي‌شود به دو داروي مهارکننده نورآمينيداز موسوم به اسلتاميوير (Tamiflu) و زاناميوير (Relenza) حساس است ولي تقريبا همواره نسبت به آمانتادين و ريمانتادين مقاومت نشان مي‌دهد. درمان با يک مهارکننده نورآمينيداز خصوصا براي بيماران داراي عوامل خطرساز زمينه‌اي نظير بارداري و افرادي که بيماري باليني شديد يا پيشرونده دارند، اهميت بسيار دارد (جدول 3). دوزهاي استاندارد اسلتاميوير يا زاناميوير استنشاقي را مي‌توان براي درمان بيماري خفيف مورد استفاده قرار داد؛ مگر در شرايطي که مقاومت ويروسي به اسلتاميوير مورد شک يا اثبات شده باشد (مثلا به دليل شکست پروفيلاکسي دارويي) که در اين موارد زاناميوير ارجحيت دارد.
درمان زودهنگام با اسلتاميوير در بيماران دچار عفونت با ويروس H1N1 سال 2009 مي‌تواند باعث کاهش طول مدت بستري و کاهش خطر پيشرفت به سمت بيماري شديد نيازمند بستري در ICU يا منتهي به مرگ شود. در يک مطالعه که روي 45 بيمار دچار عفونت با ويروس H1N1 سال 2009 و مبتلا به سرطان يا تحت پيوند سلول ريشه‌اي خون‌ساز انجام شد، 18 اين بيماران دچار پنوموني و 37 آنها بستري شدند؛ همه اين بيماران اسلتاميوير دريافت کردند و هيچ موردي از مرگ گزارش نشد. بيماران مبتلا به عفونت HIV که در حال دريافت درمان ضد رتروويروسي شديدا فعال بودند و تحت درمان با اسلتاميوير قرار گرفته بودند سير باليني مشابه با افراد داراي ايمني طبيعي داشتند. مواردي از مرگ علي‌رغم درمان زودهنگام رخ داده است ولي تجويز اسلتاميوير حتي بعد از گذشت يک فاصله بيش از 48 ساعته از شروع بيماري، با کاهش ميزان مرگ در ميان بيماران بستري دچار عفونت با ويروس H1N1 سال 2009، آنفلوانزاي فصلي يا ويروس H5N1 همراه بوده است. تصميم‌گيري در مورد درمان ضد ويروسي نبايد جهت تاييد آزمايشگاهي به تعويق افتد و بيماراني که با بيماري پيشرونده به مدت بيش از 48 ساعت پس از شروع بيماري مراجعه مي‌کنند، بايد در اسرع وقت به طور تجربي با اسلتاميوير تحت درمان قرار گيرند. بيماران دچار بيماري شديد يا پيشرونده که نتايج آزمون اوليه آنها براي ويروس H1N1 منفي بوده است بايد تا زماني که تشخيص ديگري مطرح نشده است، همچنان درمان ضد ويروسي را دريافت کنند. در بيماري بدون عارضه، مصرف زودهنگام اسلتاميوير معمولا با پاکسازي فوري عفونت‌هاي ويروس H1N1 سال 2009 از مجاري تنفسي فوقاني همراه بوده است. با اين حال، ويروس عفونت‌زا به طور شايع بعد از رفع تب و گاه حتي بعد از تکميل درمان نيز يافت شده است و RNA ويروسي (با اهميت باليني نامعلوم) مي‌تواند تا 12 روز بعد از شروع بيماري قابل کشف باشد. در يک مطالعه، عوامل خطرساز مستقل براي کشف طولاني‌مدت RNA ويروسي شامل سن کمتر از 14 سال، جنس مذکر و فاصله بيش از 48 ساعت بين شروع بيماري و آغاز درمان با اسلتاميوير بوده است.
در بيماران به شدت بدحال ممکن است RNA ويروسي به مدت چندين هفته بعد از شروع درمان با اسلتاميوير در نمونه‌هاي آسپيره‌شده از داخل ناي قابل کشف باشد. در بيماران دچار پنوموني يا شواهد پيشرفت سير باليني بيماري، افزايش دوز دارو (مثلا 150 ميلي‌گرم دو بار در روز در بزرگسالان) و خصوصا افزايش طول مدت درمان (مثلا درمان کلي 10 روزه) با اجتناب از بروز وقفه در درمان معقول به نظر مي‌رسد. دوزهاي تا 450 ميلي‌گرم دو بار در روز با موفقيت در بزرگسالان سالم تجويز شده است و مطالعات شاهد‌دار در مورد رژيم‌هاي درماني با دوز بالاتر در حال انجام هستند. دوزهاي بالاتر بر حسب وزن در شيرخواران و کودکان کم‌سن نيز مورد نياز خواهد بود تا مواجهه اين گروه‌ها با دارو شبيه بزرگسالان شود. به نظر مي‌رسد فراهمي زيستي اسلتاميوير در بيماران به شدت بدحالي که دارو را از طريق لوله نازوگاستريک دريافت مي‌کنند شبيه افراد دچار بيماري بدون عارضه باشد. قابليت تحمل و کارآمدي زاناميوير استنشاقي در بيماران دچار آنفلوانزاي شديد به اندازه کافي مورد مطالعه قرار نگرفته است. به هر حال شکست درمان با زاناميوير استنشاقي در پاکسازي ويروس از بيماران دچار پنوموني گزارش شده است. برخي از بيماران شديدا بدحال که تحت درمان با زاناميوير استنشاقي قرار گرفته‌اند، دچار ديسترس تنفسي شده‌اند و تجويز نبولايزشده محلول‌هاي تهيه‌شده از پودر زاناميوير با حامل لاکتوزي آن با اختلال عملکرد تهويه‌اي کشنده همراه بوده است.
مقاومت به اسلتاميوير
جهشHis275Tyr در نورآمينيداز ويروسي باعث سطح بالايي از مقاومت به اسلتاميوير ولي نه زاناميوير مي‌شود. اغلب ويروس‌هاي H1N1 سال 2009 که به اسلتاميوير مقاوم هستند، نمونه‌هاي جداشده اسپوراديک از بيماران درمان‌شده و خصوصا افراد داراي سرکوب ايمني که تحت درمان طولاني‌مدت با اسلتاميوير قرار گرفته‌اند يا افرادي هستند که در آنها پروفيلاکسي دارويي بعد از مواجهه با اسلتاميوير موفقيت‌آميز نبوده است. با اين حال، موارد مقاوم به اسلتاميوير در بيماران بدون مواجهه مشخص با اسلتاميوير و دسته‌هاي محدودي از موارد انتقال فردبهفرد در افراد سالم از ديگر جهات و افراد دچار سرکوب ايمني يافت شده است. اگرچه در اغلب موارد، انواع مقاوم به اسلتاميوير باعث بيماري خفيف خودمحدود شده‌اند، اين گونه‌ها با پنوموني در کودکان و بيماري شديد و گاه کشنده در افراد دچار سرکوب ايمني همراه بوده‌اند.
مهارکننده‌هاي نورآمينيداز داخل وريدي
تجويز داخل وريدي زاناميوير يا پراميوير باعث رساندن سريع دارو در غلظت‌هاي بالا مي‌شود. کارآمدي پراميوير داخل وريدي در يک مطالعه مربوط به بزرگسالان بستري به دليل آنفلوانزاي فصلي، ظاهرا شبيه به اسلتاميوير بوده است؛ ولي در مورد ويروس‌هاي مقاوم به اسلتاميوير حامل جهش His275Tyr، فعاليت پراميوير حداقل 80 برابر کمتر از فعاليت آن در مورد ويروس‌هاي حساس به اسلتاميوير است. زاناميوير داخل وريدي (در صورت موجود بودن) گزينه ترجيحي براي بيماران بستري دچار عفونت با ويروس H1N1 سال 2009 با مقاومت اثبات شده يا مشکوک به اسلتاميوير است. هر دوي اين داروها به طريقي سهل‌الوصول براي درمان بيماران شديدا بدحال موجود هستند و پراميوير اخيرا براي استفاده اضطراري در بيماران بستري در ايالات متحده تاييد شده و جهت استفاده در ژاپن نيز تاييديه اخذ کرده است.
اصول کلي درمان باليني و پيشگيري در قالب راهکارهاي WHO و مختص هر کشور به طور خلاصه ذکر شده و در ضميمه تکميلي مقاله در وب‌سايت www.npjm.org مروري بر اين موارد ارايه شده است.
مسيرهاي آينده
مقادير قابل توجهي از اطلاعات مربوط به سير طبيعي و درمان باليني عفونت ويروس H1N1 سال 2009 در دوره زماني بسيار کوتاهي حاصل شده است ولي هنوز خلاهاي قابل توجهي وجود دارد. تکامل نامشخص اين ويروس در بين انسان‌ها و احتمالا ساير گونه‌ها، بر لزوم تداوم نظارت ويروس‌شناختي از جهت وقوع تغييرات آنتي‌ژني، بازآرايي ويروس، مقاومت به داروهاي ضد ويروسي و تغيير شدت بيماريزايي تاکيد مي‌کند. بهبود ظرفيت جهاني براي کشف ويروس‌هاي آنفلوانزا توسط بررسي مولکولي نظير آزمايش RT-PCR و نيز به کمک جداسازي ويروس مورد نياز است. يک آزمون تشخيصي آنفلوانزاي بسيار دقيق، سريع، ارزان و ساده که به سهولت در سرتاسر دنيا قابل استفاده باشد هنوز ابداع نشده است. مشخصات و بار بيماري در شرايط کمبود منابع، خصوصا در مورد جمعيت‌هاي محروم مانند حاشيه‌نشين‌ها، پناهندگان و بوميان، به طور کامل درک نشده است. فقر، بي‌خانماني، بي‌سوادي، مهاجرت اخير و محدوديت‌هاي مربوط به زبان و عوامل فرهنگي مي‌توانند مانعي بر سر راه دست‌يابي به مراقبت‌ها و احتمال بروز پيامدهاي خطرناک‌تر آنفلوانزا باشند. بنابراين، تلاش‌ها در حيطه سلامت عمومي در جهت کاهش عوامل خطرساز و شناسايي جمعيت‌هاي در معرض خطر با هدف تامين ايمن‌سازي و مراقبت‌هاي زودهنگام شامل داروهاي ضدويروسي، بايد با تمرکز روي جامعه و نيز عوامل باليني انجام شوند. هر دو تجربه مربوط به پاندمي‌هاي قبلي و تلاش‌هاي الگوسازي اخير حاکي از آن است که تورش سني مشاهده‌شده در شيوع‌هاي ناگهاني عفونت ويروس H1N1 سال 2009، ممکن است طي ماه‌هاي آتي به سمت افراد مسن‌تر تغيير جهت پيدا کند که اين مساله معناهاي خاصي در زمينه تخصيص منابع سلامت عمومي خواهد داشت.
خلاهاي عمده‌اي در دانش ما در زمينه انتقال ويروس، آسيب‌زايي بيماري، عوامل ژنتيک يا مربوط به ميزبان مرتبط با حساسيت يا شدت بيماري و درمان بهينه بيماري شديد وجود دارد. ابداع رژيم‌هاي ضد ويروسي جديد با بهبود اثربخشي، ترکيب‌هاي توام با درمان‌هاي کمکي هدفمند (يعني تعديل‌کننده‌هاي دستگاه ايمني و آنتي‌بادي‌هاي خنثي‌کننده يا ايمني‌درماني) و بهبود درمان ARDS مرتبط با آنفلوانزا و نيز درمان، پيشگيري و شناسايي بهتر عفونت‌هاي باکتريال مهاجم همزمان، از اولويت‌ها هستند. يافته‌هاي موجود بر اهميت استفاده زودهنگام از داروهاي ضد ويروسي و آنتي‌بيوتيک‌ها جهت درمان موارد جدي، و ارزش بالقوه واکسن‌هاي پنوموکوکي و مختص آنفلوانزا جهت جلوگيري از بيماري تاکيد مي‌کنند. هر دو خلأ موجود در دانش و تجربه ما تا به امروز، لزوم همکاري بين‌المللي بهتر در زمينه تحقيقات باليني، خصوصا در مورد بيماري‌هاي داراي توانايي ايجاد پاندمي را بيش از پيش به ما ياد‌آوري مي‌کنند؛ زيرا در اين بيماري‌ها، کشف سريع، جستجو و مشخص‌سازي سندرم‌هاي باليني، پيش‌نيازهاي تخفيف عواقب مرتبط با سلامت عمومي هستند.
منبع:
Clinical aspects of pandemic 2009 influenza A (H1N1) virus infection. New England Journal of Medicine May 6, 2010; 362: 1708-19
|
جدول1. عوامل خطرساز براي وقوع عوارض يا بيماري شديد ناشي از عفونت ويروس H 1N1 سال 2009* | |
|
عامل خطرساز |
مثال‌ها و ملاحظات |
|
سن زير 5 سال |
افزايش خطر خصوصا براي کودکان زير 2سال؛ بيشترين ميزان بستري در کودکان زير 1سال |
|
بارداري |
خطر بستري شدن در مقايسه با زنان غيرباردار جورشده از نظر سني، 7-4 برابر افزايش مي‌يابد که بيشترين ميزان خطر مربوط به سه‌ماهه سوم است. |
|
بيماري قلبي- عروقي مزمن |
بيماري احتقاني قلب يا بيماري آترواسکلروتيک؛ ثابت نشده است که پرفشاري خون يک عامل خطرساز مستقل باشد. |
|
اختلال ريوي مزمن |
آسم يا COPD، فيبروز کيستيک |
|
اختلال متابوليک |
ديابت |
|
مشکل نورولوژيک |
اختلال تشنجي يا عصبي- شناختي يا عصبي- عضلاني |
|
سرکوب ايمني |
مرتبط با عفونت HIV، پيوند عضو، دريافت شيمي‌درماني يا کورتيکواستروييد يا سوءتغذيه |
|
چاقي مرضي+ |
مطالب مشابه :دوره كشوري اسكان اضطراري جمعيت هلال احمر در ساوه آغاز شدساوه و ساوجی ها - دوره كشوري اسكان اضطراري جمعيت هلال احمر در ساوه آغاز در ساوه رونمایی خطر بالقوه بيماري‌هاي عفوني براي مسافرانشكل كمتر شايع بيماري اوليه بيماري در آنها است در اردوگاه‌هاي بيماري ارتفاعتشديد اين بيماري‌ها عموما در اردوگاه‌هاي يک وضعيت شايع ديگر در بهار با پوست چه مي‌کند؟• بيماري‌هاي گزش ساس به‌خصوص در زندان‌ها، اردوگاه بيماري شايع بعدي كه بيشتر آنفلوآنزاشديدترين و گسترده‌ترين اپيدمى‌ها را و اردوگاه‌هاى نظامى شايع با بيمارى در نوپديدي هپاتيت هاي ويروسي 1ها در بين از بيماري در اردوگاه هاي بستري در بخش بيماري هاي جنبه‌هاي باليني آنفلوانزاي Aپزشکی بالینی - جنبه‌هاي باليني آنفلوانزاي a - پزشکی بالینی تجهیزات | وبلاگ ها اصطلاحات آزادگان در اسارتلقبي بودكه به صدام حسين كافر اختصاص داشت و در صحبتهاي ها شايع شده بود كه در اردوگاه ها ویروس فلج اطفالمدارس يا اردوگاه ها يا که بيماري در آنها شايع است روش هاي زير در نوپديدي هپاتيت E و انچه باید در مورد راههای پیشگیری از هپاتیت E بدانيمها در بين از بيماري در اردوگاه هاي بستري در بخش بيماري هاي برچسب : بيماري هاي شايع در اردوگاه ها |