نوروپاتي محيطي ديابتي

PDF متن کامل مقاله

نوروپاتي محيطي ديابتي (DPN)، اگرچه غالبا مورد غفلت واقع مي‌شود، مساله شايعي است و يکي از علل رايج ناتواني و موربيديته محسوب مي‌شود.....

دو مورد از شايع‌ترين تظاهرات باليني نوروپاتي محيطي ديابتي، پارستزي يا درد نوروپاتيک و پاي «بدون درد» يا بدون حس هستند. در حال حاضر داروهايي عالي براي درمان نوروپاتي محيطي ديابتي دردناک وجود دارد، اما اين داروها سير معمول بيماري را تغيير نمي‌دهند. انجمن ديابت آمريکا غربالگري سالانه براي نوروپاتي محيطي ديابتي را از طريق معاينه نورولوژيک توصيه مي‌کند. اقدامات درماني براي عوامل خطر اصلاح‌پذير نظير کنترل قند، ليپيدها و پرفشاري خون و ترک سيگار و الکل، در جلوگيري يا کند کردن پيشرفت نوروپاتي محيطي ديابتي ضروري به نظر مي‌رسند. خطر ايجاد زخم يا قطع اندام در بيماران دچار پاهاي بدون حس بسيار بالا است. تجويز کفش‌هاي سفارشي و ارجاع بموقع به متخصص طب پا (podiatrist) يا سازنده کفش‌هاي طبي داراي مجوز (pedorthist) براي اين بيماران ضروري است.مقدمه

نوروپاتي محيطي ديابتي (DPN) که غالبا به آن پلي‌نوروپاتي قرينه ديستال (DSP) نيز اطلاق مي‌شود، شامل وجود علايم يا نشانه‌هاي اختلال عملکرد عصبي محيطي در بيماران ديابتي، بعد از رد ساير علل اختلال عملکرد عصبي است. ديابت شيرين يکي از علل مهم نوروپاتي محيطي است که مسوول تقريبا نيمي از تمام موارد آن به شمار مي‌رود. ميزان بروز نوروپاتي محيطي ديابتي در بيماران مبتلا به ديابت، بر اساس يک مطالعه جمعيتي انجام‌شده در مايوکلينيک، بالا است. اين مطالعه نشان داده که 47 بيماران ديابتي دچار پلي‌نوروپاتي قرينه ديستال هستند. يک مطالعه ديگر که نوروپاتي را به صورت فقدان دوطرفه حرکات پرشي مچ پا (رفلکس آشيل) و يا فقدان حس ارتعاش تعريف مي‌کرد، يک شيوع 70 درصدي را در بيماراني که به مدت 25 سال يا بيشتر دچار ديابت نوع 2 بودند، گزارش نمود. با توجه به اين که شيوع ديابت در ايالات متحده تقريبا برابر با 24 ميليون نفر است، اين مطالعات حاکي از آن است که حداقل 15 ميليون آمريکايي در طي حيات خود دچار نوروپاتي محيطي ديابتي مي‌شوند. اگر افراد مبتلا به وضعيت پيش‌ديابت نيز در اين محاسبه منظور شوند، رقم مذکور از 20 ميليون نفر هم فراتر خواهد رفت. مطالعات اخير تخمين زده‌اند که شيوع نوروپاتي محيطي ديابتي دردناک در افراد ديابتي 20 است. ضرب کردن اين درصد در شيوع ديابت حاکي از اين خواهد بود که تقريبا 5 ميليون نفر در ايالات متحده دچار نوروپاتي محيطي ديابتي علامت‌دار هستند.

بسياري از اين بيماران و نيز عمده افرادي که دچار نوروپاتي محيطي ديابتي بدون درد هستند، از نوروپاتي خود آگاهي ندارند. نوروپاتي بدون درد مي‌تواند بسيار خطرناک باشد زيرا ممکن است بيماران قادر به کشف آسيب وارده به پاي خود نباشند (مثلا سوختگي ناشي از حمام داغ، گذاشتن پا روي يک جسم تيز يا تشکيل تاول ناشي از يک کفش تنگ). اين جراحات اگر شناسايي نشوند و به سرعت و شدت تحت مداوا قرار نگيرند مي‌توانند باعث زخم‌هاي پا، عفونت‌هاي متعاقب و حتي قطع اندام شوند. به همين دليل غالبا به نوروپاتي محيطي ديابتي، «عارضه فراموش‌شده» ديابت اطلاق مي‌گردد. پزشکان در هنگام معاينه بيمار مبتلا به ديابت بايد هوشيار باشند تا اين عارضه مهم مربوط به عروق کوچک مورد غفلت قرار نگيرد. اين مقاله رويکرد به ارزيابي بيماران از نظر نوروپاتي محيطي ديابتي را با تمرکز بر تظاهرات باليني اصلي آن (يعني اندام تحتاني دردناک يا بدون درد) مرور مي‌کند و گزينه‌هاي درماني فعلي را مورد بحث قرار مي‌دهد.

جدول1. نماهاي باليني نوروپاتي محيطي ديابتي رشته‌هاي

بزرگ و کوچک

رشته‌هاي کوچکدرد غالب است،‌ اکثرا سوزشي و سطحي

آلوديني (درد ناشي از محرک‌هاي معمولي مثل ملحفه)

نقص در احساس گرما

کاهش تعريق (پاي خشک)
اختلال اتساع عروقي (دست‌ها يا پاهاي سرد)رشته‌هاي بزرگ

ممکن است اعصاب حسي يا حرکتي را درگير کند

اغلب ابتدا اعصاب ديستال گرفتار مي‌شوند: الگوي «دستکش و جوراب»

نشانه‌هاي نورولوژيک بيشتر از علايم بيمار هستند

اختلال درک ارتعاش

کاهش يا فقدان رفلکس‌هاي تاندوني عمقي

درد عميق است و به صورت زجرآور مانند دندان‌درد يا حتي کرامپي توصيف مي‌شود

عوامل خطر

عوامل خطر غير قابل اصلاح براي عوارض مربوط به عروق کوچک در ديابت از جمله نوروپاتي محيطي ديابتي شامل سن بالا، ويژگي‌هاي ژنتيکي (مثل پلي‌مورفيسم ژن آلدوز ردوکتاز)، مدت طولاني ابتلا به ديابت و قد هستند. افراد بلندقدتر براي ابتلا به نوروپاتي محيطي ديابتي مستعدتر هستند زيرا اعصاب محيطي طولاني‌تري دارند. از آن‌جا که مردان معمولا بلندقدتر از زنان هستند،‌ جاي تعجبي نيست که مردان در مقايسه با زنان به طور شايع‌تري به نوروپاتي محيطي ديابتي مبتلا مي‌شوند. عوامل خطر قابل اصلاح براي نوروپاتي محيطي ديابتي عبارتند از هيپرگليسمي، پرفشاري خون، ديس‌ليپيدمي، سيگار کشيدن و مصرف زياد الکل. مطالعه آينده‌نگر عوارض ديابت اروپا که يک مطالعه آينده‌نگر چندمرکزي است گزارش کرده که ابتلا به نوروپاتي محيطي ديابتي قويا با طول مدت ديابت و سطح هموگلوبين A1C مرتبط است. ديگر عوامل خطر بالقوه اصلاح‌پذير و از نظر آماري معني‌دار که گزارش شده‌اند عبارتند از سطح کلسترول تام، کلسترول ليپوپروتئين کم‌چگال(LDL) و تري‌گليسريدها؛ شاخص توده بدن(BMI)؛ سابقه سيگار کشيدن؛ پرفشاري خون؛ وجود ميکروآلبومينوري؛ و بيماري قلبي‌ـ عروقي. اگرچه بسياري از پزشکان مي‌دانند که بهبود کنترل وضعيت قند مي‌تواند باعث جلوگيري از نوروپاتي محيطي ديابتي يا بهبود آن شود، اغلب ارايه‌دهندگان خدمات سلامت از اين موضوع آگاه نيستند که با کنترل ليپيدها و ترک سيگار نيز مي‌توان به پيشرفت‌هاي مشابهي دست يافت.

روند آسيب‌زايي

همانند ديگر عوارض مربوط به عروق کوچک در ديابت نظير رتينوپاتي و نفروپاتي، تصور مي‌شود نوروپاتي محيطي ديابتي نيز ناشي از عوامل متعددي باشد. مکانيسم‌هاي احتمالي براي بروز نوروپاتي محيطي ديابتي عبارتند از گليکوزيلاسيون پروتئين‌هاي عصبي، ميکروآنژيوپاتي، تشکيل اتوآنتي‌بادي‌هاي عصبي و ايسکمي ناشي از افزايش ضخامت غشاي پايه مويرگ‌هاي عصبي (وازو نروروم)(1). ناهنجاري‌هاي مسير پلي‌اُل و نقايص متابوليسم ميواينوزيتول و پروتئين کيناز C3 که باعث ميلين‌زدايي نورون‌ها مي‌شوند نيز در نوروپاتي محيطي ديابتي توصيف گرديده‌اند. شکل 1 مکانيسم‌هاي آسيب‌زايي پيشنهادي و برهم‌کنش ميان آنها را که منجر به نوروپاتي ديابتي باليني مي‌شود، نشان داده است. اين‌که چرا چنين اختلالي غالبا باعث سناريوي باليني پاهاي دردناک در تعداد اندکي از موارد و بروز نوروپاتي بدون درد در اکثريت موارد مي‌شود، مشخص نيست.

ارزيابي و تشخيص

علايم و شرح حالنوروپاتي ديابتي مي‌تواند به صورت منتشر يا کانوني بروز کند. نوروپاتي‌هاي کانوني نظير نوروپاتي ناشي از گير افتادن عصب (مثل نشانگان تونل کارپ)، مونونوروپاتي مولتي‌پلکس، نوروپاتي‌هاي کرانيال، پلکسوپاتي‌ها و ندرتا پلي‌راديکولوپاتي‌ها در اين مقاله مورد بررسي قرار نخواهند گرفت. نوروپاتي منتشر يا پلي‌نوروپاتي ژنراليزه، معمولا با نوع رشته‌هاي غالب درگير مشخص مي‌شود: حسي رشته‌هاي کوچک، حسي رشته‌هاي بزرگ، حسي رشته‌هاي کوچک و بزرگ يا پلي‌نوروپاتي حسي ـ حرکتي.

نوروپاتي محيطي ديابتي غالبا با دردهاي نورپاتيک تظاهر مي‌يابد ولي مي‌تواند خود را با کاهش تعادل يا تغيير در راه رفتن (gait) بيمار نشان دهد. انجمن بين‌المللي مطالعه درد، درد نوروپاتيک را به صورت «دردي که علت يا منشا آن يک ضايعه اوليه يا اختلال کارکرد در دستگاه عصبي است» توصيف مي‌کند. با اين حال در يک مقاله مروري اخير پيشنهاد شده که تعريف مجددي از درد نوروپاتيک به صورت «دردي که مستقيما در نتيجه يک ضايعه يا بيماري دستگاه حسي‌ـ پيکري (سوماتوسنسوري) ايجاد شده باشد» ارايه شود. درد نوروپاتيک از نظر کيفيت و نحوه آغاز با درد منشأ گرفته از گيرنده‌هاي درد (که بيماران غالبا مي‌توانند آن را با يک آسيب خاص بافت نرم يا دستگاه عضلاني‌ـ اسکلتي ارتباط دهند) متفاوت است. درد نوروپاتيک ناشي از نوروپاتي محيطي ديابتي معمولا شروعي تدريجي و موذيانه دارد و به نظر مي‌رسد که از نو (de novo) ايجاد مي‌شود.

در بيماران دچار نوروپاتي محيطي ديابتي سه نوع متمايز از درد توصيف شده است. درد ديس‌استزيک(2) يک احساس غيرطبيعي

ناخوشايند خودبه‌خودي يا متعاقب تحريک است و غالبا به صورت احساس سوزش يا خارش شديد تظاهر مي‌کند. درد پارستتيک به صورت احساس «سوزن سوزن شدن» يا يک درد ناگهاني شبيه جرقه يا چاقو تظاهر مي‌يابد. درد عضلاني به صورت يک درد عميق، مبهم، مرده‌درد يا کرامپي است که ممکن است به صورت کرامپ‌هاي شبانه توصيف شود. هر يک از اين انواع درد مي‌تواند توزيع آناتوميک و روند آسيب‌زايي متفاوتي داشته باشد. اگرچه اغلب بيماران يک نوروپاتي مختلط يا «تماما حسي» دارند، گاهي بيماران با درگيري‌هاي انتخابي مراجعه مي‌کنند. درگيري رشته‌هاي حسي کوچک غالبا باعث درد سوزشي سطحي شديد مي‌شود؛ در حالي که درگيري رشته‌هاي حسي بزرگ در اغلب موارد با پارستزي، فقدان رفلکس آشيل و کاهش تعادل همراه است (جدول 1).

در کل درد ناشي از نوروپاتي محيطي ديابتي در هنگام استراحت و شب‌ها بدتر است که شايد دليل آن اين باشد که دستگاه عصبي در هنگام شب توسط تعداد زيادي از ورودي‌هاي ديگر (مثل بينايي، حرکتي يا فکري) که در طول روز پيوسته در حال کار بر روي آنهاست «سرگرم نمي‌شود». بيماران مبتلا به ديابت که درد آنها با ايستادن يا راه رفتن بدتر مي‌شود بايد از نظر وجود يک اختلال همزمان ارزيابي شوند. اين نوروپاتي به طور کلاسيک قرينه و ديستال است. از آنجا که گمان مي‌رود نوروپاتي محيطي ديابتي در واقع «تحليل تدريجي» اعصاب باشد، ابتدا ديستال‌ترين قسمت اندام را گرفتار مي‌سازد و توزيع «دستکش و جوراب» را به وجود مي‌آورد (شکل 2). بيماران دچار نوروپاتي محيطي ديابتي ممکن است آلوديني(1) را تجربه کنند که به معناي درد ناشي از محرکي است که به طور معمول سبب درد نمي‌شود (مثلا درد شديد ناشي از تماس ملحفه با انگشتان برهنه پا) يا به هيپرآلژزي(2) دچار گردند که به معناي افزايش پاسخ به محرکي است که به طور معمول دردناک نيست (مثلا وقوع درد با لمس سطحي). همچنين ممکن است بيماران از حس‌هاي غيرطبيعي ديگر نظير «احساس مي‌کنم کفش‌هايم بيش از حد تنگ شده‌اند» شکايت داشته باشند يا احساسي از «راه رفتن روي سنگ‌ريزه‌ها» يا «مانند اين‌که پاهاي آنها در آب‌ يخ قرار دارد» را توصيف کنند.

نشانه‌ها و معاينه نورولوژيک

معاينه فيزيکي در يک بيمار مشکوک به نوروپاتي محيطي ديابتي با بررسي اندام تحتاني آغاز مي‌شود. امکان دارد مشاهده اندام، پوست خشک و ترک‌خورده و يا پوست سرد را (علي‌رغم نبض‌هاي خوب) در بيماران دچار نوروپاتي محيطي ديابتي آشکار سازد. اين ناهنجاري‌ها ناشي از اجزاي اتونوم نوروپاتي محيطي ديابتي است که از دست رفتن غدد عرق و منحرف شدن جريان خون به دور از پوست را شامل مي‌شود. يک يافته مشخصه اين اختلال در معاينه نورولوژيک فقدان رفلکس‌هاي تاندوني عمقي است. رفلکس آشيل در ابتدا کاهش يافته، سپس از بين مي‌رود. رفلکس زانو احتمال دارد تا مراحل پيشرفته‌تر بيماري و هنگامي که دست‌ها گرفتار مي‌شوند، حفظ گردد. دياپازون 128 هرتز، وسيله انتخابي براي بررسي وجود يا فقدان حس ارتعاش در پاها است. در ابتدا بيماران نقايصي را در درک ارتعاش در انگشت شست پا نشان مي‌دهند، ولي با گذشت زمان اين نقايص به سمت پروگزيمال و به مفاصل متاتارسوفالانژيال، پشت پا، قوزک و ناحيه ميانه تيبيا گسترش مي‌يابند.

کاربرد تک‌رشته سمزـ واينشتاين(1) به تعيين ميزان فقدان حس در پاها و دست‌هاي بيماران مبتلا به نوروپاتي محيطي ديابتي کمک کرده است. جهت استفاده مناسب از اين وسيله،‌ معاينه‌کننده بايد نوک تک‌رشته را عمود بر سطح پلانتار انگشت شست پا قرار دهد. معاينه‌کننده نبايد اجازه دهد که تک‌رشته روي پوست بلغزد يا به طور مکرر با پوست تماس پيدا کند. جهت انجام يک معاينه دقيق بايد از نواحي تشکيل پينه (کالوس) اجتناب کرد. بيماران در حالي که چشمانشان بسته است بايد قادر باشند فشار تک‌رشته را در هنگامي که روي خود خميده مي‌شود، احساس کنند (شکل 3). هر چه تک‌رشته ضخيم‌تر باشد (شماره بالاتر) نيروي بيشتري براي خميده کردن آن لازم است. بيماران بدون نوروپاتي بايد قادر باشند تک‌رشته 61/3 را حس کنند (معادل فشار خطي 4/0 گرم). ناتواني در احساس تک‌رشته‌هاي داراي شماره 17/4 (معادل فشار خطي 1 گرم) يا بالاتر معادل نوروپاتي در نظر گرفته مي‌شود (اختلال حسي رشته‌هاي عصبي بزرگ). ناتواني در احساس تک‌رشته 07/5 (معادل نيروي خطي 10 گرم) معادل با نوروپاتي شديد و فقدان حس محافظت‌کننده است. متاسفانه اکثر پزشکان تنها با تک‌رشته 07/5 آشنايي يا تنها به آن دسترسي دارند و باور غلط فراگيري وجود دارد مبني بر اينکه اگر بيمار بتواند وسيله‌اي با اين اندازه را احساس کند، نوروپاتي محيطي ديابتي رد مي‌شود.

از دست رفتن رشته‌هاي عصبي کوچک را مي‌توان با سوزن زدن کشف کرد، اگرچه شايد تعريف فقدان گراديان درک سرما (با استفاده از لوله‌هاي آزمايش پر از آب سرد و گرم يا طرف صاف دياپازون) آسان‌تر از فقدان درک سوزن زدن باشد. آخرين نوع حسي که در اين نوروپاتي با تمايل به نواحي ديستال دچار اختلال مي‌شود، فقدان حس موقعيت مفصل (proprioception) است. متاسفانه اين موضوع يافته بسيار شايعي در بسياري از بيماران دچار نوروپاتي محيطي ديابتي است.

دفورميتي‌هاي پا در موارد پيشرفته نوروپاتي محيطي ديابتي، يافته شايعي محسوب مي‌شوند. نوروپاتي محيطي ديابتي اگرچه عمدتا يک اختلال حسي است، غالبا يک اختلال حرکتي را نيز به همراه دارد که منجر به دفورميتي‌هاي «انگشت چکشي»(2) يا «پاي چنگکي»(3) مي‌شود (شکل 4). از دست رفتن قدرت فلکسورهاي پا به عضلات اکستانسور که مقاومتي در برابرشان وجود ندارد اين اجازه را مي‌دهد تا منقبض شوند و انگشتان پا را در وضعيتي شبيه چکش يا چنگک قرار دهند. اين دفورميتي باعث تغيير توزيع وزن و بارگذاري روي سر استخوان‌هاي متاتارس مي‌شود که غالبا بدون حس هستند و در نتيجه فرد دچار نوروپاتي در معرض زخم‌شدگي اين نواحي قرار مي‌گيرد. ديگر يافته‌هاي مربوط به پا در افراد دچار نوروپاتي ديابتي عبارتند از آرتروپاتي شارکو، محدوديت حرکت مفاصل، وضعيت غيرطبيعي انگشتان پا،‌ پينه‌ها و آمپوتاسيون‌هاي نسبي در پا.

اگر قرار باشد نوروپاتي محيطي ديابتي دست‌ها را درگير کند، اين اتفاق معمولا چندين سال بعد از درگيري اندام تحتاني رخ مي‌دهد. غالبا هنگامي که بي‌حسي دست‌ها در بيماران شروع مي‌شود، آنها حس پاي خود را تا ناحيه مياني تيبيا به طور کامل از دست داده‌اند. در ابتدا اغلب بيماران از پارستزي در دست‌ها شکايت دارند. در مراحل بعدي و با ضعيف‌تر شدن دست‌ها، ممکن است بيماران از افتادن اجسام از دست و خراب شدن دست‌خط خود شکايت داشته باشند. از دست رفتن توده عضلاني در دست‌ها (تحليل عضلات داخلي دست) نيز به تدريج آشکار خواهد شد.

بررسي‌هاي آزمايشگاهي

تعريف اجماعي نوروپاتي محيطي ديابتي نيازمند اين است که قبل از انتساب يافته‌هاي نورولوژيک به ديابت ديگر عللي که نوروپاتي محيطي ايجاد مي‌کنند، رد شوند (شکل 2). ارزيابي بيمار بايد آزمون‌هاي آزمايشگاهي پايه‌اي نظير هورمون محرک تيروييد، الکتروفورز پروتئين‌هاي سرم و سطح ويتامين B12 را از جهت جستجوي علل ديگر نوروپاتي دربر گيرد. بيماران مبتلا به ديابت قندي به طور شايعي دچار بيماري‌هايي نظير هيپوتيروييدي، کمبود B12، بيماري سلياک و اورمي نيز مي‌شوند که همه اين اختلالات مي‌توانند باعث نوروپاتي محيطي گردند يا در بروز آن نقش داشته باشند. بايد توجه داشت که وضعيت پيش‌ديابت (که قبلا به آن اختلال تحمل گلوکز يا اختلال گلوکز ناشتا اطلاق مي‌شد) نيز مي‌تواند با نوروپاتي محيطي ديابتي تظاهر يابد. در واقع متخصصان مغز و اعصاب در هنگام مراجعه بيماري که به يک نوروپاتي محيطي با علت ناشناخته مبتلا است غالبا آزمايش تحمل گلوکز را درخواست مي‌کنند.

جدول2. علل نوروپاتي محيطي

ديابت

الکليسم

بيماري کبدي غيرالکلي

بيماري‌هاي بحراني

نوروپاتي‌هاي خودايمني (مثل پلي‌راديکولونوروپاتي ميلين‌زداي التهابي مزمن)

بيماري HIV

داروها (مثل ايزونيازيد و سيس پلاتين)

سموم (مثل ارسنيک)

هيپوتيروييدي

کمبود B12

اورمي

لنفوم

ميلوم مولتيپل

سوءجذب (مثل بيماري‌ سلياک)

ارثي

بيماري لايم

آميلوييدوز

اختلالات بافت همبند (مثل آرتريت روماتوييد)

آزمايش‌هاي تشخيصي

جهت تاييد فقدان حس و جستجوي وجود درگيري حرکتي همزمان، همچنان‌ که قبلا ذکر شد يک معاينه فيزيکي و شرح حال خوب، مورد نياز خواهد بود. با اين حال از آنجا که نوروپاتي محيطي ديابتي، تشخيصي است که با رد ساير علل مسجل مي‌شود، پزشک بايد اختلالات غيرنوروپاتيک و نيز ديگر علل نوروپاتي محيطي را هم مدنظر داشته باشد (جدول 2). اگر يافته‌هاي نورولوژيک بيمار عمدتا در اندام فوقاني باشند، درگيري حرکتي بيش از حسي باشد يا درگيري به طور غالب يک‌طرفه باشد، نوروپاتي محيطي ديابتي (در صورت وجود) به احتمال زياد تشخيص اصلي نيست. در اين موارد ارجاع به يک متخصص مغز و اعصاب جهت الکتروميوگرافي و مطالعات هدايت عصبي مي‌تواند گيرافتادگي‌هاي موضعي عصب، راديکولوپاتي کمري، پلي‌راديکولونوروپاتي ميلين‌زداي التهابي مزمن(CIDP) و اختلالات ديگر را رد کند. با اين حال، حتي اين مطالعات نيز محدوديت‌هايي دارند؛ چراکه تنها به ارزيابي رشته‌هاي عصبي بزرگ مي‌پردازند. ممکن است يک بيمار درد نوروپاتيک و نتيجه آزمون‌هاي طبيعي داشته باشد يا نتيجه آزمون‌هاي او غيرطبيعي باشد ولي هيچ دردي احساس نکند. در اين گونه موارد شايد جهت اثبات تشخيص و توصيه يک راهبرد درماني، مطالعات پيچيده ديگري لازم باشد.

درمان

درد عمدتا توسط رشته‌هاي C بدون ميلين که از طريق اعصاب حسي محيطي وارد شاخ خلفي نخاع مي‌شوند، انتقال مي‌يابد. آسيب اعصاب محيطي باعث رهاسازي ناقل‌هاي عصبي مختلفي در ناحيه شاخ خلفي مي‌شود که اين مواد به نوبه خود طي فرايندي موسوم به حساس‌سازي مرکزي(1) باعث افزايش ورود کلسيم به سلول‌ها مي‌گردند. در نهايت نخاع نسبت به رشته‌هاي‌ آوران، حساسيت بيش از حد پيدا مي‌کند. اگرچه توضيح مفصل اين پديده فراتر از حيطه اين مقاله است، درک مکانيسم‌هاي مرکزي و محيطي درد نوروپاتيک به توجيه اين مساله کمک مي‌کند که چرا دسته‌هاي مختلف دارويي مي‌توانند در درمان درد نوروپاتيک مفيد واقع شوند.

درمان دارويي

درمان‌هاي دارويي نوروپاتي محيطي ديابتي دردناک از اين نظر محدوديت دارند که هيچ دارويي نمي‌تواند درد نوروپاتيک را به طور کامل رفع کند. دارويي که باعث کاهش 50 درصدي نمره درد بيمار شود (مثلا کاهش از 8 به 4) داراي پاسخ موفقيت‌آميز در نظر گرفته مي‌شود. برخي از بيماران به داروهاي خاصي پاسخ نمي‌دهند و برخي ديگر حتي با پايين‌ترين دوزها دچار عوارض جانبي داروها مي‌شوند. هدف از درمان دارويي در نوروپاتي محيطي ديابتي ريشه‌کني درد نيست؛ بلکه هدف عملي اين درمان‌ها آن است که بيمار قادر باشد به خواب برود و در طول شب از خواب بيدار نشود. هدف بعدي بايد بهبود عملکرد بيمار در طول روز و بهبود کلي کيفيت زندگي او باشد. به طور ايده‌آل، پزشک درمان‌گر در هنگام تجويز دارو در همان ابتدا بايد در مورد اين اهداف با بيمار صحبت کند. در جدول 3 دسته‌هاي دارويي مورد استفاده در نوروپاتي محيطي ديابتي دردناک فهرست شده‌اند. توجه کنيد که تنها دولوکستين و پره‌گابالين توسط اداره غذا و داروي ايالات متحده (FDA) جهت درمان نوروپاتي محيطي ديابتي دردناک مورد تاييد قرار گرفته‌اند.داروهاي ضدالتهاب غيراستروييدي و ترامادول

داروهاي ضدالتهاب غيراستروييدي (NSAIDs) مي‌توانند در برخي از بيماران دچار درد خفيف ناشي از نوروپاتي محيطي ديابتي که عملکرد کليوي طبيعي دارند، مفيد واقع شوند. يک مطالعه دوسو‌کور کوچک (روي 18 بيمار) نشان داد که دو داروي NSAID‌ شامل ايبوپروفن و سولينداک در درمان نوروپاتي محيطي ديابتي دردناک، بهتر از دارونما هستند و حدود نيمي از بيماران پاسخ خوبي به اين داروها مي‌دهند. دارويي که از NSAIDs موثرتر است، ماده فارماکولوژيک منحصربه‌فردي به نام ترامادول است. اين ترکيب هم يک آگونيست اپيوييد و هم فعال‌کننده مهار نخاعي مونوآمينرژيک درد است. مطالعات چندمرکزي تصادفي‌شده دوسوکور با شاهد دارونما نشان داده‌اند که بيماراني که ترامادول را با دوز ميانگين 210 ميلي‌گرم در روز دريافت مي‌کنند، هم بهبود عملکرد فيزيکي و اجتماعي و هم تسکين درد معني‌داري را تا مدت 6 ماه تجربه مي‌کنند.

ضدافسردگي‌ها

ضدافسردگي‌هاي سه‌حلقه‌اي (TCAs) که سال‌ها اساس درمان نوروپاتي محيطي ديابتي را تشکيل مي‌داده‌اند، ‌امروز به دليل عوارض جانبي آنتي‌کولينرژيک چشمگير آن‌ها، خصوصا در افراد مسن کمتر مورد استفاده قرار مي‌گيرند. مطالعات نشان داده‌اند که دو داروي TCA شامل آمي‌تريپتيلين و دزي‌پرامين باعث تسکين متوسط تا خوب درد در تقريبا 70 درصد از بيماران دچار نوروپاتي محيطي ديابتي دردناک مي‌شوند. اين داروها بدون وابستگي به اثرات ضدافسردگي‌شان، تسکين درد ايجاد مي‌کنند. در هنگام درمان بيماران مسن يا لاغر بهتر است دارو را با دوز 10 ميلي‌گرم در هنگام خواب شروع کرد و به تدريج دوز آن را افزايش داد. ممکن است تسکين درد تا چند هفته بعد از شروع درمان رخ ندهد. افت ارتوستاتيک فشار خون، خشکي دهان، خواب‌آلودگي و افزايش وزن از عوارض جانبي شايعي هستند که مصرف اين دسته از داروها را محدود مي‌سازند.

يک دسته جديدتر از داروهاي ضدافسردگي‌ شامل دولوکستين است که يک مهارکننده انتخابي و تعديل‌شده بازجذب سروتونين‌ـ نوراپي‌نفرين به شمار مي‌رود. دولوکستين اولين دارويي بود که توسط اداره دارو و غذاي ايالات متحده جهت استفاده در درمان نوروپاتي محيطي ديابتي دردناک مورد تاييد قرار گرفت. نيمه عمر اين دارو 12 ساعت است و مي‌توان آن را روزي يک بار تجويز کرد. کارآزمايي‌هاي باليني شاهددار تصادفي‌شده که روي دولوکستين انجام گرفته است، کاهش عالي نمره درد را نشان داده‌اند و در عين حال کمتر از 20 از بيماران، دارو را به خاطر عوارض جانبي آن قطع کرده‌اند. دولوکستين در مقايسه با داروهاي TCA سبب افزايش وزن نمي‌شود. شايع‌ترين عوارض جانبي اين دارو شامل تهوع، يبوست، خشکي دهان و خواب‌آلودگي هستند. دوز شروع 30 ميلي‌گرم در روز براي هفته اول، اين عوارض جانبي را به حداقل خواهد رساند.

داروهاي ضدتشنج

داروهاي ضد تشنج نسل اول نظير فني‌توئين و کاربامازپين ديگر براي درمان نوروپاتي محيطي ديابتي دردناک مورد استفاده قرار نمي‌گيرند چراکه در مقايسه با داروهاي ضدتشنج نسل دوم، اثربخشي کمتر و اثرات جانبي بيشتري دارند. گاباپنتين و همتاي جديدتر آن پره‌گابالين به زيرواحد ?2-? کانال‌هاي کلسيمي فعال‌شونده توسط ولتاژ متصل مي‌شوند. ميل ترکيبي پره‌گابالين براي اتصال 6 برابر گاباپنتين است. همچنين فراهمي زيستي پره‌گابالين بالاي 90 است که به اين ترتيب حداکثر تسکين درد طي 48 ساعت رخ خواهد داد. گاباپنتين فراهمي زيستي بسيار پاييني دارد و مقدار داروي جذب‌شده وابسته به دوز است؛ به طوري که نسبت دوز جذب‌شده با افزايش دوز دارو کاهش مي‌يابد.

گاباپنتين بايد 3 بار در روز مورد استفاده قرار گيرد در حالي که پره‌گابالين را مي‌توان 3-2 بار در روز مورد استفاده قرار داد. FDA پره‌گابالين را براي درمان نوروپاتي ديابتي دردناک با دوز حداکثر mg/d 300 تاييد کرده است؛ در حالي که دوز اين دارو براي فيبروميالژي تا mg/d 450 و براي نورالژي پس از هرپس mg/d 600 تعيين شده است. احساس گيجي و خواب‌آلودگي، عوارض جانبي اصلي گاباپنتين هستند. همين عوارض جانبي در مورد پره‌گابالين هم ديده مي‌شوند و بسيار بيشتر از داروي قبلي وابسته به دوز هستند.

جدول3. داروهاي اصلي براي درمان نوروپاتي ديابتي دردناک

دسته دارويي

دارو

دوز، حداکثر/ شروع (ميلي‌گرم)

عوارض جانبي

رهنمودها

TCA

آمي‌تريپتيلين، ديگر داروهاي TCA

150/10

آنتي‌کولينرژيک، رخوت، افزايش وزن

در سالمندان با احتياط استفاده شود.

اپيوييدهاي ضعيف

ترامادول

400/50

رخوت، گيجي، يبوست

فرمولاسيون ژنريک؛ مي‌توان هر 6 ساعت مصرف کرد.

SSNR

دولوکستين

120/30*

خواب‌آلودگي، خشکي دهان، گوارشي

مورد تاييد FDA است.

ضدتشنج

گاباپنتين

3600/300*

خواب‌آلودگي، آتاکسي، گيجي

فرمولاسيون ژنريک؛ به صورت سه بار در روز استفاده مي‌شود.

ضدتشنج

پره‌گابالين

600/150*

خواب‌آلودگي، آتاکسي، گيجي، ادم، افزايش وزن

مورد تاييد FDA است.

SSNR= مهارکننده انتخابي بازجذب سروتونين‌ـ نوراپي‌نفرين؛ TCA= ضدافسردگي‌هاي سه‌حلقه‌اي.

*= اگر ميزان فيلتراسيون گلومرولي کمتر از 60 ميلي‌ليتر در دقيقه است، دوز دارو را کاهش دهيد.

پره‌گابالين همچنين مي‌تواند باعث هم ادم (خصوصا در بيماراني که يک داروي تيازوليدين‌ديون مصرف مي‌کنند) و هم افزايش وزن شود. پژوهشگران گزارش کرده‌اند بيماراني که نتوانسته‌اند درد خود را با گاباپنتين کنترل کنند به دوزهاي معادل پره‌گابالين پاسخ داده‌اند. ضريب تبديل بين اين دو دارو 6:1 است، لذا بيماري که 1800 ميلي‌گرم گاباپنتين مي‌گيرد براي اثر معادل به 300 ميلي‌گرم پره‌گابالين نياز خواهد داشت. اگرچه گاباپنتين در شکل ژنريک موجود است، دوزهاي بالاتر مورد نياز معمولا صرفه‌جويي در هزينه‌ها را نسبت به مصرف پره‌گابالين، به حداقل مي‌رساند.

پره‌گابالين عمدتا از طريق دفع کليوي به صورت يک داروي تغييرنيافته و با نيمه عمر تقريبا 3/6 ساعت از جريان خون سيستميک برداشته مي‌شود. هر دوي اين داروها بايد در بيماران با ميزان فيلتراسيون گلومرولي زير ml/min‌60 با دوزهاي بسيار کمتري تجويز شوند. از آنجا که پره‌گابالين را مي‌توان با همودياليز از بدن خارج کرد، متعاقب هر دوره 4 ساعته همودياليز، يک دوز مکمل 25 ميلي‌گرمي بايد تجويز شود.

درمان ترکيبي

اگر بيمار به حداکثر قدرت فرمولاسيوني هر يک از داروهاي خط اول يا دوم پاسخ ندهد، منطقي است که از 2 يا 3 داروي مختلف با هم استفاده شود (مثلا پره‌گابالين و دولوکستين به علاوه آمي‌تريپتيلين يا ترامادول). اگر درمان ترکيبي شکست بخورد، قبل از تجويز مخدرهايي نظير اکسي‌کدون با رهش کنترل‌شده، بايد به فکر ارجاع بيمار به يک کلينيک درد بود.

آلفا ليپوييک اسيد

بايد توجه داشت که هيچ يک از داروهاي ذکرشده اثري روي فرايند نوروپاتيک زمينه‌اي ندارند و در عوض باعث تسکين علامتي مي‌شوند که به محض قطع داروها متوقف خواهد شد. تنها جاي اميدواري اين است که در هنگام پرداختن به موضوع درد، امکان ترک سيگار و کنترل بهتر قندخون نيز فراهم شود. طي چندين کارآزمايي باليني آشکار شده است که آلفا ليپوييک اسيد، که در ايالات متحده به عنوان يک داروي بدون نسخه در دسترس قرار دارد، ممکن است واقعا بتواند باعث بهبود روند بيماري زمينه‌اي و نيز بهبود درد شود. در يک مطالعه دوزهاي 600 ميلي‌گرم سه بار در روز و به مدت 5 هفته باعث بهبود درد، پارستزي و بي‌حسي شده‌اند.

فرآورده‌هاي موضعي و درمان غيردارويي

فرآورده‌هاي موضعي براي درمان نوروپاتي محيطي ديابتي دردناک عبارتند از چسب پوستي ليدوکايين 5 و کاپسايسين که ماده فعال در انواع تند فلفل است. کاپسايسين هنگامي که براي مدتي طولاني روي پوست استعمال شود موجب تخليه و تهي شدن ماده P (که يک نوروپپتيد درون‌زاد لازم براي انتشار درد است) مي‌گردد. متاسفانه اين دارو بايد

نوروپاتي محيطي ديابتي

مطالب مشابه :

داروی گاباپنتین

گاباپنتين 100

گزگز شدن دست ها و پاها

نوروپاتي محيطي ديابتي

خستگي و ضعف عضلاني

سندرم پاهاي بي‌قرار (RLS)

ارائه راهكاري جديد براي درمان گرگرفتگي در يائسگي

دارو75- دارودرماني ترمور